Простагландины (PG) -- группа липидных физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и кислот содержащих 20-членную углеродную цепь (арахидоновая, эйкозаполиеновая, гамма-линоленовая кислоты). Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом, т.е. способны изменять активность ферментов, влиять на синтез гормонов и корректировать их действие на различные органы и ткани. Являются производными гипотетической простановой кислоты. Простагландины вместе с тромбоксанами и простациклином образуют подкласс простаноидов, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов. Они наиболее распространены в организме человека. Простагландины находятся практически во всех тканях и органах. Они воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки, и органы .

Рис. 2.1

Синтез простагландинов

Биосинтетический предшественник важнейших простагландинов -- арахидоновая кислота, она входит в состав фосфолипидов и в свободном виде практически не встречается. Биосинтез простагландинов начинается с гидролиза фосфолипидов (Рис. 2.2), содержащих арахидоновую кислоту, под действием мембранной фосфолипазы А 2 . Эту стадию можно полностью блокировать глюкокортикостероидами . В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов . Фермент циклооксигеназа катализирует далее стереоспецифическое присоединение пероксидных радикалов по положениям 11 и 15 арахидоновой кислоты с образованием 9,11-пероксидного мостика и циклизацией по положениям 8 и 12. Образующийся крайне неустойчивый PGG-2 восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH 2 . Этот фермент катализирует первый этап синтеза простагландинов и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР (эндоплазматический ретикулум), и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н 2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G 2 . Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н 2 . До образования PG Н 2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н 2 специфичны для каждого типа клеток .

Дисбаланс в синтезе простагландинов приводит к развитию многих заболеваний .

Рис. 2.2 Синтез простагландинов из арахидановой кислоты

Простагландины представляют собой активные соединения не специфического характера, содержащиеся в семенной жидкости и выделенные из нее. По мере изучения их состава было определено, что образование простагландинов происходит во всех тканях организма. Основное предназначение простагландинов заключается в регулировании различных функциональных систем, с помощью которых осуществляются все процессы жизнедеятельности. Оказывая влияние на подвижность сперматозоидов, на сократительную способность матки они незаменимы в выполнении репродуктивных функций. При недостатке простагландинов родовая деятельность ослаблена и плод рождается с опозданием, а их увеличение способно вызвать преждевременные роды и выкидыши. У рожденного малыша простагландины нормализуют артериальные протоки и блокируют сосуды в пуповине.

Разновидности и особенности образования

Трудно определить часть организма, на которую не распространяется влияние простагландинов. Их действие направлено и на сосуды, респираторные и репродуктивные ткани, мышечную ткань ЖКТ, а также с помощью простагландинов осуществляются все важные процессы нервных проявлений, воспалений и кровотока проходящего через почки.

Различают два вида простагландинов, каждый из которых обладает определенными функциями. К примеру:

тромбоксан А производится селезенкой, легкими, почками и тромбоцитами и отвечает за суживание сосудов и образование тромбов.

Простациклин синтезируется в сосудах, слизистой оболочке желудка, мышце сердца и в матке и воздействует на организм обратными действиями, как например, расслабляющее свойство сосудов, дезагрегация тромбоцитов и фибронолиз, выражающийся функцией расщепления сгустков крови, приводящей к восстановлению просветов в кровеносных сосудах.

Основные функции

Простагландины способны оказывать огромное влияние на различные системы и процессы в организме. Исходя из разновидностей можно определить основную функцию простагландинов, которая заключается в следующем:

• сократительные и расслабляющие процессы мышечной системы ЖКТ;
• сокращение мышц матки во время беременности;
• вазодилатация, выражающаяся расширением сосудов и понижением артериального давления;
• бронходилатация с увеличением просветов в бронхах, произошедшем по причине расслабления гладкой мускулатуры из-за воздействия простагландинов;
• образование и регулирование количества кислоты и слизи в желудке и многие другие процессы подвластные простагландинам.

Простагландины регулируют работу почек, процессы жирового и водно-солевого обмена, оказывают влияние на овуляцию. Важно и то, что они не являются гормонами, а лишь принимают участие в их моделировании. Эти соединения обладают уникальными свойствами и особенность их заключается во взаимодействии со всеми гормонами, осуществляющими руководство различных функций.

Влияние на репродуктивную систему

Самой важной функцией, возложенной на простагландинов и с которой они прекрасно справляются, является воздействие на гладкую мускулатуру всего организма, включая и матку. За эти свойства данные соединения широко применяются в гинекологии для поддержания ослабленной родовой функции и для прерывания беременности. Важный момент состоит в том, что применение этого препарата в определенной дозировке, оказывает влияние на мускулатуру и не влияет на состояние матери и плода, то есть простагландины обладают уникальными избирательными свойствами направленного действия. Дозировку препарата подбирают исходя из срока беременности и индивидуальной чувствительности матки. Легкого достижения возбуждения маточной мускулатуры применением простагландинов удается достичь на ранних и поздних сроках беременности, более слабо на действие препарата реагирует мускулатура в процессе промежуточного состояния.

Кроме воздействия на маточную мускулатуру, простагландины обладают и другими важными свойствами оказывающими воздействие на различные функции организма. Они оказывают противоязвенный эффект и широко применяются в терапии. Активное антисекретное свойство простагландинов позволяет блокировать выделение соляной кислоты в желудке, тем самым способствуя лечению язвы.

Простагландины применяются для прерывания беременности и незаменимы для стимуляции родовой деятельности. Но имеются и некоторые ограничения в применении этого препарата, например, болезни кроветворных органов, заболевания сердца, почек, печени, эпилепсия и глаукома непереносимость препарата.

Запомните! Использование простагландинов разрешено лишь под контролем специалиста и строго в условиях стационара, так как применение препарата способно вызвать побочные эффекты и нарушение некоторых функций, проявляющиеся рвотой, тошнотой, поносом, учащенным сердцебиением и спазмами бронхов. Во время внутривенного введения возможно повышение температуры и раздражение венозной системы(флебит).

Полный спектр действия простагландинов на организм еще недостаточно изучен, но важным остается то, что без их синтезирования организм не сможет продолжить существование. Возможно дальнейшее изучение этого направления в науке откроет многие секреты, способные помочь блокировать развитие серьезных заболеваний и увеличить продолжительность жизни.

Простагландины

Простагландины (Pg) -- группа липидных физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативнымпутём из некоторых незаменимых жирных кислот и содержащих 20-членную углеродную цепь. Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом. Являются производными гипотетической простановой кислоты. Простагландины вместе с тромбоксанами и простациклинами образуют подкласс простаноидов, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов.

Впервые простагландин был выделен в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Ойлером из семенной жидкости, поэтому термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (лат. Glandula prostatica). Позже оказалось, что простагландины синтезируются во многих тканях и органах. В 1971 году Джон Вейн обнаружил, что аспирин является ингибитором синтеза простагландинов. За исследование простагландинов он и шведские биохимики Суне Бергстрём и Бенгт Самуэльсон получили в 1982 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Простагландины находятся практически во всех тканях и органах. Они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки и органы. Простагландины синтезируются из незаменимых жирных кислот (НЖК).

Простагландины обладают широким спектром биологической активности: регулируют сокращение мускулатуры внутренних органов; поддерживают тонус сосудов; регулируют функции различных отделов мозга, например центры теплорегуляции. Оказывают сильное действие на респираторную систему, почечную систему, желудочно-кишечную систему и нервную систему. Повышение температуры при ряде заболеваний связано с усилением синтеза простагландинов и возбуждением центра терморегуляции. Аспирин тормозит синтез простагландинов и таким образом понижает температуру тела.

Простагландины высвобождаются из клеток преимущественно с помощью известного простагландинового транспортера. Время жизни тромбоксана и простациклина достаточно мало - от секунды до нескольких минут, поэтому путь от места синтеза до мишени должен быть достаточно коротким. В настоящее время известно не менее 9 рецепторов простагландинов

Кинины

Кинины (брадикинин, каллидин и другие) составляют группу родственных в химическом отношении пептидов, состоящих из 9--11 аминокислот. Не следует смешивать эти кинины с растительными гормонами того же названия. Все кинины образуются из общих предшественников, называемых кининогенами, которые представляют собой высокомолекулярные белки. Гидролитический фермент калликреин расщепляет кининоген с образованием кинина. Отмечено сходство этой цепи реакций с каскадом системы ренин -- ангиотензин, но оно пока еще не получило объяснения. До сих пор не установлено, где образуются различные компоненты цепи, хотя известно, что калликреин продуцируют некоторые виды лейкоцитов в крови.

Физиологическая роль кининов, циркулирующих в крови, пока не ясна. Известно, однако, что они служат мощными стимуляторами сокращения гладкой мускулатуры и действуют одинаково сильно на кишечник, вены и бронхи. В то же время кинины вызывают расширение артерий. Они увеличивают ударный объем сердца, повышают проницаемость капилляров и ускоряют миграцию лейкоцитов к поврежденным участкам тела, а также вызывают ощущение боли в поврежденных тканях. Было высказано предположение, что кинины могут регулировать кровоток через ткани и принимать участие в воспалительной реакции. Однако пока еще нет единой концепции, объясняющей их действие.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ, гормоноподобные вещества, которые синтезируются почти во всех тканях организма, включая стенки кровеносных сосудов. Они участвуют в регуляции кровяного давления, сокращениях матки и ряде других физиологических процессов.

Простагландины – небольшие молекулы, относящиеся к эйкозаноидам – группе жироподобных веществ (липидов). В эту группу входят также соединения со сходной химической структурой – лейкотриены, играющие роль в воспалительных процессах и аллергических реакциях, и тромбоксаны, участвующие в свертывании крови. Все эйкозаноиды образуются из общего предшественника – арахидоновой кислоты, которая относится к классу ненасыщенных жирных кислот и синтезируется из другой жирной кислоты – линоленовой, поступающей в организм человека с пищей.

Молекулы простагландинов состоят из 20 атомов углерода, образующих пятичленное кольцо с присоединенными к нему двумя цепями – из семи и восьми атомов углерода. В зависимости от химической структуры этих цепей, простагландины относятся к той или иной серии (A, B, C, D, E, F, G, H и I). В каждую серию входят по несколько простагландинов, различающихся расположением атомов и химических связей в боковых цепях. Например, в серию А входят простагландины А 1 (PGA 1) и А 2 (PGA 2).

В 1930 было обнаружено, что семенная жидкость может стимулировать сокращение мускулатуры матки. Аналогичное явление впоследствии удалось наблюдать и на других гладких мышцах. Поскольку вначале считалось, что эти активные вещества секретируются простатой (предстательной железой), они были названы простагландинами.

В 1950-х годах С.Бергстрём из Каролинского института в Стокгольме выделил ряд простагландинов и установил их химическое строение. Другой шведский ученый, Б.Самуэльсон, открыл биохимические механизмы их синтеза и метаболизма. В 1971 английский исследователь Дж.Вейн сообщил, что аспирин и близкий ему по строению индометацин блокируют синтез простагландинов. По-видимому, противовоспалительное и жаропонижающее действие этих лекарственных средств определяется именно подавлением синтеза простагландинов. В настоящее время ученые полагают, что простагландины играют ключевую роль как в воспалительных процессах, так и в подъеме температуры. В знак признания важности этих открытий Вейн, Бергстрём и Самуэльсон получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Многие простагландины являются стимуляторами гладких мышц, в особенности матки и мышц кишечника, и используются в клинической практике при абортах и для стимуляции родовых схваток. Простагландины могут по-разному действовать на гладкие мышцы, выстилающие кровеносные сосуды: одни вызывают их сокращение, другие – расслабление. Известно также, что простагландины способны модулировать действие ряда гормонов на клетки.

Роды, произошедшие до полных 37 недель беременности, расцениваются как преждевременные. Именно преждевременные роды (ПР) представляют собой основную причину неонатальной заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах. 35% всех средств, расходуемых на оказание помощи детям первого года жизни, приходится на недоношенных. В США недоношенными рождается 12,7% всех детей, а их абсолютное число в 2005 году составило более 500 000.

Существующая практика предусматривает максимально возможное пролонгирование беременности с целью снижения риска, связанного с ПР, как для матери, так и для новорожденного. Для новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении пролонгирование беременности на 1 неделю сопровождается снижением неонатальной смертности на 30% и дает возможность транспортировать пациентку в стационар III уровня, имеющий в своей структуре отделение интенсивной терапии, и провести профилактику респираторного дистресс – синдрома (РДС) глюкокортикоидами.

С целью пролонгирования беременности широко используются токолитические средства, но до настоящего времени не установлен наиболее эффективный препарат первого ряда – препарат выбора. Все медикаментозные средства, применяемые с данной целью, имеют преимущества и недостатки. Сравнительной оценки токолитических препаратов различных групп до настоящего времени не проводилось.

Цель настоящего исследования – на основании анализа опубликованных исследований установить наиболее эффективное токолитическое средство первого ряда в отношении матери и новорожденного, которое способно максимально пролонгировать беременность при минимальном количестве побочных эффектов.

Методы и ход исследования.

Произведен поиск публикаций в компьютерных базах данных по ключевым словам за период с 1950 г. до настоящего времени. Для проведения мета – анализа отбирались только рандомизированные контролируемые исследования. Исключались дублирующие друг друга публикации. Отбор первичных источников проводился в январе 2008 года. Отобранные публикации сравнивались с посвященными токолитической терапиии сточниками, указанными в Кохрановских Обзорах. Оценка первичных источников производилась двумя исследователями, которые осуществляли выборку необходимых данных. В случае публикации не на английском языке проводилась оценка реферата статьи. При соответствии исследования критериям отбора, статья переводилась на английский язык. Таким образом, дополнительно было отобрано 6 исследований.
В отобранных исследованиях выполнялось сравнение различных токолитических препаратов либо сравнение медикаментозной терапии с контрольной группой/плацебо. Также включались работы, в которых осуществлялась сравнительная оценка токолитических препаратов одной группы, но не анализировались публикации, в которых сопоставлялась эффективность различных дозировок одного медикамента. В соответствии с типом используемого средства условно выделены группы: контрольная/плацебо, бета-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, сульфат магния, нитраты, антагонисты рецепторов окситоцина, ингибиторы синтеза простагландинов. В качестве «контрольного лечения» также выделены группы, в которых применялись: плацебо, постельный режим, внутривенная волемическая нагрузка, стандартное дородовое наблюдение. В отобранных исследованиях использовались следующие бета-адреномиметики: ритодрин, тербуталин, гексопреналин, изоксуприн, нидрилин, сальбутамол и фенотерол. Из группы блокаторов кальциевых каналов использовались нифедипин и никардипин. Применялся только один препарат группы антагонистов рецепторов окситоцина – атосибан. Ингибиторы синтеза простагландинов включали индометацин, сулиндак, нимесулин, кеторолак, рофекоксиб, целекоксиб и мефенамовая кислота. Из нитратов описано применение нитроглицерина и глицерил тринитрата. Применяемые дозы и кратность введения препаратов при проведении анализа не учитывались.
С целью повышения однородности между различными группами исключены исследования, в которых гестационный возраст на момент рандомизации составил менее 28 или более 33 недель.

Двумя исследователями независимо проводился отбор сведений из первичных источников, включая качество рандомизации, использование «слепого» метода,

средний гестационный возраст, характеристика группы сравнения, использование глюкокортикоидов в дородовом периоде, критерии включения в исследование. Среди описанных исходов обращалось внимание на количество пациенток, у которых удалось пролонгировать беременность на 48 часов, 7 суток и до гестационного возраста 37 недель, побочное действие препаратов, потребовавшее их замены либо полной отмены. При использовании глюкокортикоидов в дородовом периоде учитывались неонатальные исходы – развитие РДС и неонатальная смертность.

В анализ включены беременные с начавшимися либо угрожающими преждевременными родами. Одними из условий для включения в анализ были целые плодные оболочки и одноплодная беременность.

Результаты.

Отобрано 136 полнотекстовых источников, из которых 58 удовлетворяли критериям включения и исключения из анализа. Из числа включенных публикаций в 10 содержались сведения о плацебо либо контрольных группах. В зависимости от группы токолитических препаратов в 39 публикациях описаны результаты использования бета-адреномиметиков, в 20 – блокаторов каналов кальция, в 19 – сульфата магния, в 8 – антагонисты рецепторов окситоцина, в 12 – ингибиторы синтеза простагландинов, в 3 – нитратов. Максимальное количество пациенток в оригинальных исследованиях получало бета-адреномиментики (n=2567), минимальное – нитраты (n=211). В 20 публикациях отсутствовали сведения о применении глюкокортикоидов в антенатальном периоде.

Применение токолитических препаратов достоверно способствовало пролонгированию беременности на 48 часов (минимальная эффективность – бета-адреномиметики – 75%, 95% доверительный интервал [ДИ] – 65% - 85%; максимальная – ингибиторы синтеза простагландинов – 93%, 95%ДИ – 90% – 95%; контрольная группа/плацебо – 53%, 95%ДИ – 45% - 61%) и на 7 суток (минимальная эффективность – сульфат магния – 61%, 95%ДИ – 39% - 84%; максимальная – антагонисты рецепторов окситоцина – 78%, 95%ДИ – 68% – 88%; контрольная группа/плацебо – 39%, 95%ДИ – 28% - 49%).

Однако не получено достоверных различий эффективности групп препаратов в отношении пролонгирования беременности до гестационного возраста 37 недель (минимальная эффективность – сульфат магния – 42%, 95%ДИ – 31% - 53%; максимальная – блокаторы кальциевых каналов – 47%, 95%ДИ – 32% – 62%; контрольная группа/плацебо – 36%, 95%ДИ – 20% - 52%).

Частота РДС была наименьшей при использовании бета-адреномиментиков и ингибиторов синтеза простагландинов (минимальная эффективность – блокаторы кальциевых каналов – 19%, 95%ДИ – 4% - 33%; максимальная – ингибиторы синтеза простагландинов – 11%, 95%ДИ – 4% – 18%; контрольная группа/плацебо – 21%, 95%ДИ – 17% - 26%).
Неонатальная смертность была весьма низкой во всех группах (в пределах 1% - 2%), не зависела достоверно от типа используемого токолитического препарата и была сопоставима с контрольной группой/плацебо.

Относительное количество пациенток, у которых зарегистрировано побочное действие токолитических препаратов было сопоставимо для всех групп, за исключением бета-адреномиметиков (14%, 95%ДИ – 9% - 18%), где достоверно чаще приходилось отказываться от дальнейшего применения медикаментов. Минимально побочные эффекты регистрировались при использовании ингибиторов синтеза простагландинов (0%, 95%ДИ – 0% - 2%).

На основании математической модели установлено, что только у 80 из 1000 пациенток, пролеченных ингибиторами синтеза простагландинов, не удается пролонгировать беременность на 48 часов. Данный показатель существенно выше в отношении других токолитиков (182 из 1000 для сульфата магния; 338 из 1000 для бета-адреномиметиков; в отношении контрольной группы/плацебо – 416 из 1000). Аналогичные результаты получены в отношении пролонгирования беременности на 7 суток (ингибиторы синтеза простагландинов – 250 из 1000; антагонисты рецепторов окситоцина – 297 из 1000; бета – адреномиметики – 415 из 1000; контрольная группа/плацебо – 515 из 1000). С учетом наименьшего количества побочных эффектов ингибиторы синтеза простагландинов можно рассматривать как препараты первой линии при проведении токолитической терапии.

Данная группа препаратов уступает блокаторам кальциевых каналов только по одному критерию – пролонгирование беременности до полных 37 недель (для ингибиторов синтеза простагландинов – 630 из 1000; блокаторы кальциевых каналов – 534 из 1000).

Выводы.

В сравнении с плацебо все токолитические средства обладают определенной эффективностью в отношении пролонгирования беременности на 48 часов и 7 суток, что необходимо для проведения профилактики РДС новорожденного глюкокортикоидами.

Проведенный анализ продемонстрировал, что в качестве токолитического средства первой линии – препарата выбора – следует рассматривать антагонисты синтеза простагландинов вследствие их хорошей переносимости и наибольшей эффективности в отношении пролонгирования беременности минимум на 7 суток. С целью пролонгирования беременности до срока 37 недель в качестве препарата выбора можно рассматривать блокаторы кальциевых каналов.

Исследование имеет ограничение, связанное с недостаточной информацией в первичных источниках. В частности, не учитывались сведения о неонатальных исходах в наиболее ранних исследованиях, в которых отсутствуют сведения об использовании глюкокортикоидов с целью профилактики РДС. Несмотря на небольшое количество подобных публикаций, недоучет сведений мог оказать потенциальное влияние на такие исходы, как частота РДС и неонатальная смертность.

Проведенное исследование также не касалось вопросов экономической эффективности, - как в отношении стоимости препаратов, так и режимов их применения, что, по мнению авторов, должно быть предметом дальнейших исследований.

Haas D.M., Imperiale T.F., Kirkpatric P.R. et al. Tocolytic therapy. A meta – analysis and decision analysis. Obstet. Gynecol. 2009; 113:585 – 594.