Т-клеточная лимфома: периферическая, ангиоиммунобластная, неходжкинская, анапластическая. Т-клеточный рецептор

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые объединили методы иммунотерапии, цитотерапии и генотерапии для перепрограммирования Т-лимфоцитов в потенциальных «убийц» раковых клеток. Но и этого оказалось недостаточно - следующим шагом стало создание молекулярного «выключателя», с помощью которого можно регулировать время и силу действия активированных Т-клеток. Инновационный метод закладывает основу для резкого сокращения серьезных (а иногда и смертельных) побочных эффектов, вызванных терапией с использованием модифицированных Т-клеток.

Обратите внимание!

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни ». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon .

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science .

Медицина перешла на новый уровень: клетки стали живым лекарством

В последнее время в терапии опухолевых заболеваний особое внимание уделяется адоптивной иммуноцитотерапии (от англ. adoptive - приемный). При этом часть клеток иммунной системы пациента искусственно «натравливают» на опухолевые клетки. Суть метода состоит в том, чтобы отобрать у пациента необходимые иммунные клетки, обработать их - например, иммунными цитокинами (небольшими белками, выполняющими функции регуляторов деления и дифференцировки специфических иммунных клеток), - а затем вернуть в организм уже активированные клетки, которые и будут помогать бороться с опухолями* (рис. 1).

* - Эта тема является одной из самых горячих направлений клинической иммунологии - см. статью «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль » . - Ред.

Впервые метод адоптивной иммуноцитотерапии был описан еще в 1988 году - у пациентов с метастатической меланомой (то есть раком кожи на четвертой стадии) наблюдалась регрессия заболевания при терапии с помощью их TIL-клеток (лимфоцитов, инфильтрующих опухоль) . В настоящее время терапия метастатической меланомы на основе TIL-клеток является наиболее эффективным способом лечения данного заболевания, поскольку регрессия опухоли наблюдается у половины пациентов .

Существует несколько вариантов клеток, которые используются в адоптивной иммунотерапии; из них три используются при терапии опухолевых заболеваний: уже знакомые нам TIL-клетки (лимфоциты, инфильтрующие опухоль), LAC-клетки (лимфокин-активированные киллеры) и CIK-клетки (цитокин-индуцированные киллеры). На самом деле собственные Т-клетки организма тоже стараются бороться с опухолевыми клетками, только зачастую опухолевые клетки им «не по зубам». Не то, чтобы совсем - ведь существует иммунный надзор, осуществляемый Т-клетками и естественными киллерами (NK-клетками), с помощью которых иммунная система старается защититься от опухолей, - однако это вовсе не стопроцентная защита. Однако случается, что иммунный надзор не всегда достаточно силен, чтоб предотвратить развитие опухолей: так, при длительном применении иммунодепрессантов после трансплантаций органов повышается частота развития многих опухолей .

Необходима система наведения

Несмотря на сложность получения модифицированных клеток, а также сопутствующий риск возникновения серьезных побочных эффектов, все же главной проблемой метода иммуноцитотерапии является отсутствие способов прицельной доставки вводимых модифицированных иммунных клеток в опухоль. Раковые клетки часто делаются практически «невидимыми» для иммунной системы, и они образуют микросреду, которая подавляет активность и миграцию Т-клеток . Для того, чтобы сбросить мантию-невидимку с опухолевых клеток, Т-лимфоциты надо не только активировать, но и придать им способность прицельно узнавать опухолевые клетки. Т-клетки могут быть перепрограммированы методами генной инженерии путем введения генов, кодирующих рецепторы к опухолевым антигенам (TAA, tumour-associated аntigens) - оснащения собственной «системой наведения». Также можно заодно ввести гены для придания Т-клеткам устойчивости к иммуносупрессии для увеличения выживаемости или облегчения проникновения сконструированных Т-клеток в опухоль. В итоге, могут быть получены высокоактивные «наемные убийцы» раковых клеток .

Для получения эффективных «убийц» Т-лимфоциты модифицируют путем оснащения их искусственными химерными антигенными рецепторами (CAR, chimeric antigen receptors). Рецепторы химерные, поскольку одна часть (распознающая) была «позаимствована» у моноклональных антител, а часть, передающая сигнал, - у Т-клеточного рецептора (ТCR). В качестве внеклеточной «распознающей» части обычно служат вариабельные домены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов необходимой специфичности (scFv), которые образуют специфичный к опухолевым клеткам антиген-связывающий участок (рис. 2).

Рисунок 2. Структура химерного антигенного рецептора (CAR). CAR состоит из внеклеточного домена (одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела (scFv)), соединенного с помощью цепей и трансмембранных доменов с цитоплазматической сигнальной областью. Гены, кодирующие scFv, получены из В-клеток, продуцирующих антитела, специфичные к опухолевому антигену. CAR существует в виде димера, и распознавание опухоли происходит напрямую (без участия MHC). Рисунок из .

Все новое - это хорошо забытое старое. Первые Т-клетки с химерным антигенным рецептором были получены командой ученых под руководством профессора Эсхара (Zelig Eshhar ); результаты работы были опубликованы еще в 1989 году . Эсхар понял, что, обладая данной техникой, Т-клетки можно запрограммировать на нацеленную атаку.

Однако с момента обнаружения химерных антигенных рецепторов до внедрения технологии в практику прошло больше 20 лет. За это время были улучшены химерные антигенные рецепторы - были созданы CAR 2-го поколения, в которые был внесен дополнительный сигнальный домен костимулирующей молекулы, который позволил улучшить активацию Т-клеток и их распространение. В CAR 3-го поколения был добавлен еще один сигнальный домен, что в конечном итоге повысило уровни выживания и размножения модифицированных Т-клеток (рис. 3). В конечном итоге были улучшены способность к «выслеживанию» опухолевых клеток, а также уменьшены побочные эффекты.

Рисунок 4. Бутылка с питательной средой для Т-клеток , которые после введения в них нового рецептора выращивают около 10 дней до достижения ими количества в несколько миллиардов. Тогда они могут быть введены в вены пациента. Рисунок из .

Первые клинические испытания генетически модифицированных Т-лимфоцитов, несущих химерные антигенные рецепторы, прошли в 2012 году. Они выпали на долю девочки по имени Эмили, больной острой лимфобластной лейкемией. После того, как генетически модифицированные Т-клетки были обратно введены девочке, ее состояние резко ухудшилось, и она провела несколько недель в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких. В какой-то момент жизнь Эмили висела на волоске, но в итоге девочка поправилась, и уже три года в ее организме врачи не находят даже единичных раковых клеток .

Побочные эффекты новой терапии

Несмотря на то, что иммуноцитотерапия Т-клетками с CAR является прорывом в области лечения опухолевых заболеваний, есть еще ряд опасностей, которые могут поджидать за углом. Доктор Карл Джун (Carl June ) из университета Пенсильвании был одним из первых, кто опубликовал успешные результаты лечения модифицированными Т-клетками, сравнил то, что происходит внутри тела пациента с «серийным убийством» и «массовым убийством». Когда миллиарды Т-клеток, которые были введены в организм, поделятся, то они смогут обнаружить и убить несколько фунтов опухоли. Но в этом тоже немало риска - многие пациенты страдают от синдрома высвобождения цитокинов (цитокинового шторма) - при борьбе Т-клетки с опухолевой клеткой высвобождается большое количество молекул цитокинов, что представляет угрозу для самого организма. Так, семь пациентов умерло вследствие этого синдрома .

Побочные эффекты связаны с мощной иммунной активностью модифицированных Т-клеток. Одним из камней преткновения является риск высокой токсичности, не позволяющий ввести подобное лечение на регулярной основе. «Т-клетки - действительно мощные создания» , - говорит профессор Венделл Лим (Wendell Lim ), заведующий отделом Департамента клеточной и молекулярной фармакологии Калифорнийского университета. - «Будучи активированными, они могут вызвать смерть. Нам необходима система удаленного контроля, которая сохранит силу этих модифицированных Т-клеток, и позволит специфично „общаться“ с ними и управлять Т-клетками, находящимися в организме» .

Т-клетки взяли под контроль

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско создали молекулярный «включатель», с помощью которого можно управлять действиями генноинженерных Т-лимфоцитов. Как и обыкновенные Т-клетки, несущие CAR, новые Т-клетки с «включателем» будут взаимодействовать с опухолевыми клетками, но не будут переходить «в атаку», пока не будет введен специальный препарат. Данный препарат является своеобразным «химическим мостиком» внутри Т-клеток: он запускает иммунные реакции, «включает» их, переводя в активное состояние. Когда препарат перестает циркулировать в крови, Т-клетки снова переходят в «выключенное» состояние (рис. 5).

Рисунок 5. Титруемый контроль генноинженерных Т-клеток с помощью включаемого химерного антигенного рецептора. С обычным CAR Т-клетки активируются при соединении с клеткой-мишенью, при этом из-за очень сильного иммунного ответа есть риск высокой токсичности. «Включаемый» CAR требует небольшую стимулирующую молекулу для запуска терапевтической функции. Величину ответа (например, «убийства» клеток-мишеней) можно титровать, тем самым уменьшая токсичность при уменьшении количества небольшой стимулирующей молекулы. Рисунок из .

Внедрение «пульта управления» в Т-клетку с химерным антигенным рецептором - это пример простой и эффективной стратегии совмещения собственных и автономных решений клетки (например, обнаружение сигналов болезни) с контролируемыми пользователем из вне. Перегруппировка и расщепление основных частей CAR обеспечивает возможность «включения» и «выключения» химерных антигенных рецепторов. Данная работа также подчеркивает важность разработки оптимизированных биоинертных «пультов управления», таких как небольшие молекулы и свет, вместе с их клеточными компонентами реагирования, в целях повышения точности контролируемой терапии .

Таким образом, правильно дозируя препарат, можно управлять уровнем иммунной активности модифицированных Т-клеток. В частности, благодаря данной технологии можно снизить отрицательные последствия синдрома высвобождения цитокинов. Также иногда нормальные клетки экспрессируют небольшие количества белков, которые являются мишенью для Т-клеток с CAR. Поскольку модифицированные Т-клетки вводят в кровяное русло и они проходят через сердце и легкие, ткани этих органов могут быть повреждены прежде, чем Т-клетки достигнут своих намеченных целей в других частях тела. А с новой технологией Т-клетки будут в «выключенном» состоянии, пока не достигнут цели .

Иммунотерапия с помощью Т-клеток с CAR успешна против рака крови, но, когда дело доходит до твердых опухолей, которые образуются в толстой кишке, молочных железах, мозге и других тканях, модифицированные Т-клетки до сих пор не показывают высокой эффективности. Возможно, метод дистанционного управления Т-клетками позволит разработать более мощные версии химерных антигенных рецепторов, которые позволят Т-клеткам поражать твердые опухоли, при этом не обладая серьезными побочными эффектами.

Литература

Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль ;
Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M., Solomon D., Topalian S.L., Toy S.T. et al. (1988). Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report . ;
Regalado A. (2015). Biotech’s coming cancer cure . MIT Technology Review ;
Farley P. (2015). ‘Remote control’ of immune cells opens door to safer, more precise cancer therapies . University of California San Francisco ;
Wu C., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. (2015). Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor . Science . 350 , aab4077..

Чаще всего, такое заболевание, как Т-клеточная лимфома встречается у людей пожилого возраста, реже его диагностируют у детей и подростков.

Заболевание, как правило, поражает мужчин, случаи заболеваемости у женщин фиксируются реже.

Известно, что Т-клеточная лимфома имеет эпидермотропный характер (поражает клетки кожи и лимфоузлы).

Вся информация на сайте носит ознакомительный характер и НЕ ЯВЛЯЕТСЯ руководством к действию!
Поставить ТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ Вам может только ВРАЧ!
Убедительно просим Вас НЕ ЗАНИМАТЬСЯ самолечением, а записаться к специалисту !
Здоровья Вам и Вашим близким! Не падайте духом

Классификация Т-клеточных лимфом

В клинической онкологии принято различать следующие виды:

Т-лимфобластная лимфома (представляет собой опухоль из незрелых Т-лимфоцитов, ядро, как правило, имеет неправильную форму, отмечается высокий уровень деления и размножения клеток);
Т-клеточная ангиоиммунобластная лимфома (во время гистологического исследования выявляется уплотнение лимфоузла плазматическими клетками и иммунобластами с последующим стиранием его структуры и патологическим формированием новых кровеносных сосудов);
периферическая лимфома (включает в себя все виды лимфомы Т- и NK-клеточной этиологии, за исключением Т-лимфобластного лейкоза и лимфомы из незрелых Т-лимфоцитов);
кожная лимфома (данная разновидность лимфом является последствием мутации Т или В лимфоцитов, далее, приводящая к их бесконтрольному делению и перемещению в эпидермис).

Причины

Причины возникновения заболевания до конца не изучены, на сегодняшний день, Т-клеточный лейкоз типа 1 (HTLV-1) I является одной из причин, порождающих данный недуг, но как вариант также рассматриваются следующие штаммы: вирус Эпштейна Барра и HHV-6.

У людей, страдающих Т-клеточной лимфомой очаг вируса можно обнаружить в эпидермисе, в плазме крови и клетках Лангерганса. Немаловажную роль в развитии онкологии занимает иммунопатологический процесс в клетках эпидермиса, ключевым из них считается неконтролируемое размножение клональных лимфоцитов.

Рассматривая причины возникновения Т-клеточной лимфомы, следует упомянуть наследственный фактор, который несет немаловажную роль в образовании данного недуга.

Детально рассматривая наследственный фактор, была обнаружена закономерность в выявлении антигенов гистосовместимости, а именно: HLA А-10 – для медленно текучих лимфом, HLA В-5 и HLA B-35 – при кожных лимфомах высокого уровня и HLA B-8 – при эритродермической форме грибовидного микоза.

Данные факторы доказывают существование прямой наследственной связи в образовании заболевания. Исходя из этого, Т-клеточную лимфому можно отнести к мультифакториальным патологиям, которые берут свое начало с активации лимфоцитов.

Симптомы

Одним из широко распространенных заболеваний в группе Т-клеточных лимфом кожного типа, является грибовидный микоз, он регистрируется в 70% случаев. Данный недуг делится на три формы: классическая лимфома, эритродермическая и обезглавленная.

Первыми признаками Т-клеточной лимфомы являются увеличение лимфатических узлов в области шеи, в подмышечных впадинах или в паху.

Характерным для данных проявлений признаком можно назвать безболезненность данных образований и отсутствие реакции на антибиотики.

Реже симптомами Т-клеточной лимфомы являются:

общая слабость и переутомляемость;
фебрильная температура;
резкая потеря массы;
нарушение в работе ЖКТ.

Методы диагностики

Для того, чтобы правильно диагностировать Т-клеточную лимфому, следует пройти ряд исследований, а именно:

полный осмотр специалиста;
сдать необходимые анализы крови;
биопсия пораженной ткани.

Ключевым исследованием для диагностирования Т-клеточной лимфомы является биопсия (оперативное удаление лимфоузла с последующим изучением). Данная ткань подвергается морфологическому анализу, которое осуществляет специалист-патоморфолог. Цель исследования заключается в обнаружении опухолевых лимфомных клеток, далее, если их наличие подтверждено, следует определить разновидность лимфомы.

Существует ряд диагностических исследований, одним из которых является лучевая диагностика. Лучевая диагностика включает в себя рентгенологическое, магнитно-резонансное и компьютерное исследование.

Особенность данного метода заключается в выявлении новообразований в тех частях тела, которые не подвластны осмотру специалиста. Данная методика хорошо подходит при определении стадии заболевания.

Дополнительные методы диагностики:

цитогенетические исследования;
молекулярно-генетические исследования;
иммунофенотипированый метод.

Лечение

Лечение назначается исходя из разновидности лимфомы и общего состояния пациента, так, например, медленно протекающие лимфомы не всегда подвергаются лечению, иногда достаточно постоянно наблюдаться у специалиста онколога или гематолога. В случаях, когда недуг начинает прогрессировать (увеличиваются лимфоузлы, повышается температура тела и прочее), необходимо как можно раньше начать терапевтическое лечение.

Для лечения местно-распространенных стадий лимфомы прибегают к радиотерапии. При генерализованных стадиях заболевания эффективной методикой является химиотерапия.

Для лечения медленно протекающих лимфом применяется

«Хлорбутин» и прочие медикаменты.

Такая разновидность лимфомы, как «индолентная», является плохо излечимой, в данном случае, терапия направляется на увеличение продолжительности жизни и улучшение общего состояния пациента. Агрессивное течение требуют незамедлительного начала терапии (химиотерапия CHOP, в комплексе с использованием моноклонального антитела Ритуксимаб).

Крайне агрессивные виды лимфом лечатся по программе терапии лимфобластных лейкозов. Конечной целью данного метода является полное излечение и ремиссия, однако данный исход является не всегда возможным, все зависит от степени поражения организма и от того, насколько вовремя был поставлен диагноз. Наиболее эффективным видом лечения является высокодозная химиотерапия, с последующей трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Выбор методики лечения является одним из ключевых этапов на пути к выздоровлению, здесь необходимо учитывать стадию и классификацию недуга, индивидуальные особенности пациента и прочее. Для подтверждения лечения необходимо посоветоваться с больным и его близкими родственниками, дабы методика терапии могла быть наиболее эффективной и практичной в каждом конкретном случае.

Видео: Подробно о T-клеточных лимфомах

Прогноз при Т-клеточной лимфоме

Прогноз Т-клеточной лимфомы напрямую зависит от степени заболевания, и конечно, от того, насколько вовремя было начато лечение. Если недуг начать лечить на первой или второй стадии, существует большая вероятность получения благоприятного результата, долгой ремиссии и как следствие, длительной жизни. В таком случае, вероятность летального исхода может быть только по причине осложнений или при появлении других сопутствующих заболеваний.

Если лечение начинается после образования опухолей, прогноз является менее утешительным, в среднем, длительность жизни можно продлить на 1-2 года.

Т-клетки это фактически приобретенный иммунитет, способный защитить от цитотоксического повреждающего воздействия на организм. Чужеродные клетки-агрессоры, попадая в организм вносят “хаос”, который внешне проявляется в симптомах заболеваний.

Клетки-агрессоры повреждают по ходу своей деятельности в организме все, что могут, действуя в своих интересах. А задача иммунной системы найти и уничтожить все чуждые элементы.

Специфическая защита организма от биологической агрессии (чужеродных молекул, клеток, токсинов, бактерий, вирусов, грибов и т.д.) осуществляется при помощи двух механизмов:

продуцирования специфических антител в ответ на чужеродные антигены (потенциально опасных для организма веществ);
выработки клеточных факторов приобретённого иммунитета (Т-клетки).

При попадании в организм человека «клетки-агрессора», иммунная система распознаёт чужеродные и собственные измененные макромолекулы (антигены) и удаляет их из организма. Также при первичном контакте с новыми антигенами происходит их запоминание, что способствует их более быстрому удалению, в случае вторичного попадания в организм.

Процесс запоминания (презентация) происходит благодаря антиген-распознающим рецепторам клеток и работе антиген представляющих молекул (МНС молекул- комплексов гистосовместимости).

Что такое Т-клетки иммунной системы, и какие функции они выполняют

Функционирование иммунной системы обуславливается работой . Это клетки иммунной системы, являющиеся
разновидностью лейкоцитов и способствующие формированию приобретённого иммунитета. Среди них выделяют:

В-клетки (распознающие «агрессора» и вырабатывающие к нему антитела);
Т-клетки (выполняющие функцию регулятора клеточного иммунитета);
NК- клетки (разрушающие отмеченные антителами чужеродные структуры).

Однако, помимо регуляции иммунного ответа, Т-лимфоциты способны выполнять эффекторную функцию, разрушая опухолевые, мутировавшие и чужеродные клетки, участвовать в формировании иммунологической памяти, распознавать антигены и индуцировать иммунные реакции.

Справочно. Важной особенностью T-клеток является их способность реагировать только на презентированные антигены. На одном T-лимфоците находится только один рецептор к одному конкретному антигену. Это обеспечивает отсутствие реакции T-клеток на собственные аутоантигены организма.

Разнообразие функций Т-лимфоцитов обусловлено наличием в них субпопуляций, представленных Т-хелперами, Т-киллерами и Т-супрессорами.

Субпопуляция клеток, их стадия дифференцирования (развития), степень зрелости и т.д. определяется при помощи специальных кластеров дифференцировки, обозначаемых как СD. Наиболее значимыми являются СD3, СD4 и СD8:

СD3 находится на всех зрелых T-лимфоцитах, он способствует передаче сигнала от рецептора к цитоплазме. Это важный маркер функционирования лимфоцитов.
СD8 – это маркер цитотоксических T-клеток.
СD4 является маркером T-хелперов и рецептором к ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)

Т-хелперы

Около половины Т-лимфоцитов имеют антиген CD4, то есть являются Т-хелперами. Это помощники, стимулирующие процесс секреции антител В-лимфоцитами, стимулируют работу моноцитов, тучных клеток и предшественников Т-киллеров к «включению» в иммунную реакцию.

Справочно. Функция хелперов осуществляется за счёт синтеза цитокинов (информационных молекул, регулирующих взаимодействие между клетками).

В зависимости от продуцируемого цитокина, их разделяют на:

T-хелперные клетки 1-го класса (продуцируют интерлейкин-2 и гамма-интерферон, обеспечивая гуморальный иммунный ответ на вирусы, бактерии, опухоли и трансплантанты).
T-хелперные клетки 2-го класса (секретируют интерлейкины-4,-5,-10,-13 и отвечают за образование IgЕ, а также иммунного ответа, направленного на внеклеточные бактерии).

Т-хелперы 1-го и 2-го типа всегда взаимодействуют антагонистически, то есть повышенная активность первого типа угнетает функцию второго типа и наоборот.

Работа хелперов обеспечивает взаимодействие между всеми клетками иммунитета, определяя какой тип иммунного ответа будет преобладать (клеточный либо гуморальный).

Важно. Нарушение работы клеток-помощников, а именно недостаточность их функции, наблюдается у больных с приобретённым иммунодефицитом. Т-хелперы являются основной мишенью ВИЧ. В результате их гибели нарушается иммунная реакция организма на стимуляцию антигенов, что приводит к развитию тяжёлых инфекций, росту онкологических новообразований и летальному исходу.

Это так называемые T-эффекторы (цитотоксические клетки) или клетки убийцы. Такое название обусловлено их способностью уничтожать клетки-мишени. Осуществляя лизирование (ли́зис (от греч. λύσις - разделение) - растворение клеток и их систем) мишеней, переносящих чужеродный антиген или мутировавший аутоантиген (трансплантанты, опухолевые клетки), они обеспечивают реакции противоопухолевой защиты, трансплантационного и противовирусного иммунитета, а также аутоиммунные реакции.

Т-киллеры при помощи собственных МНС-молекул распознают чужеродный антиген. Связываясь с ним на поверхности клетки, они продуцируют перфорин (цитотоксический белок).

После лизирования клетки «агрессора» Т-киллеры остаются жизнеспособными и продолжают циркулировать в крови, разрушая чужеродные антигены.

Т-киллеры составляют до 25-ти процентов от всех Т-лимфоциотов.

Справочно. Помимо обеспечения реакций нормального иммунного ответа, Т-эффекторы могут участвовать в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности, способствуя развитию гиперчувствительности второго типа (цитотоксической).

Это может проявляться лекарственными аллергиями и различными аутоиммунными заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, гемолитическая анемия аутоиммунного характера, злокачественная миастения, аутоиммунные тиреоидиты, и т.д.).

Подобным механизмом действия обладают некоторые лекарственные средства, способные запускать процессы некроза опухолевых клеток.

Важно. Препараты с цитотоксическим действием используют в химиотерапии онкологических заболеваний.

Например, к таким медикаментам относится Хлорбутин. Это средство применяют для лечения хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и рака яичников.

Роль вилочковой железы - основного органа в иммунной системе определилась лишь в 1961 г. благодаря данным R. A. Good и J. F. Miller. Несмотря на наличие многочисленных сведений о роли вилочковой железы в созревании лимфоидной системы, многие стороны этой проблемы, в частности превращение незрелых претимических лимфоидных клеток в иммунокомпетентные Т-клетки со значительной функциональной гетерогенностью, окончательно не выяснены.

Т-клетки, прошедшие через вилочковую железу, приобретают способность реагировать на антигены и митогены (ФГА и КонА), расселяются в тимусзависимых зонах лимфоидных органов (в паракортикальных зонах лимфоузлов, периартериальных фолликулах селезенки) и составляют основную массу рециркулирующего пула в периферической крови с длительным жизненным циклом. Эти клетки получили название тимусзависимых.

Развитие Т-клеток

Внутритимусное развитие обеспечивается различными факторами: специфическим «микроокружением», определяемым стромой вилочковой железы, а также ее гормонами, эпителиальными и мезенхимальными клетками. Из вилочковой железы выделяют ряд активных веществ, отличающихся активностью молекулярной массой, устойчивостью к температурным воздействиям. Среди них описывают тимозин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор. Эти вещества, в частности тимозин, способствуют превращению Т-клеток в более зрелые формы.

Механизм действия тимозина и других активных веществ на Т-клетки до конца не ясен, полагают, что точкой приложения их является мембрана клеток, а именно аденилатциклазная система. Вероятно, тимозин активизирует ее и повышает концентрацию внутриклеточных цАМФ и цГМФ. Указанные нуклеотиды имеют отношение к процессам клеточного развития. Последние очень сложны, многообразны и требуют еще дальнейшего изучения.

Виды и функции Т-клеток

Среди Т-клеток выделяют несколько субпопуляций, отличающихся кортизолчувствительностью и различием антигенов и рецепторов на их поверхности.

По назначению Т-клетки являются ответственными главным образом за клеточный иммунитет, но по своим функциям они неоднородны. В их составе различают несколько подклассов: клетки, распознающие антиген; клетки-хелперы; клетки-киллеры; клетки-супрессоры; клетки памяти и др. Очень сложным и дискутабельным является вопрос о том, когда происходит деление Т-клеток на различные по функциональному назначению субпопуляции. Неясно, что определяет функциональную направленность развития, происходят ли эти субпопуляции из единого предшественника или различие генетически детерминировано еще на уровне стволовой клетки.

Все субпопуляции Т-клеток составляют около 60-70% всех лимфоцитов; около 25% - В-клетки, или бурсозависимые, прошедшие «обучение» в другом центральном органе иммунитета - фабрициевой сумке (у птиц) или ее аналогах у человека, где приобретают отличительные от Т-клеток свойства. Следует отметить, что длительные поиски этого аналога не привели к успеху. Эту роль отводят различным лимфоидным образованиям - червеобразному отростку, миндалинам, групповым лимфатическим фолликулам кишок, лимфоидным скоплениям в легких и других органах. После созревания В-лимфоциты перемещаются преимущественно в фолликулы селезенки и лимфоузлы.

Большинство антигенов являются тимусзависимыми, поскольку иммунній ответ на них идет с обязательным участием Т-клеток; эти антигены комплексные, имеют несколько антигенных детерминант с различной специфичностью (тканевые, микробные, вирусные).

Механизм антигенного распознавания Т-клетками очень сложен, окончательно не изучен. Основной задачей Т-клеток и их рецепторов является распознавание «своих» и «чужих». антигенов. Этиология клеточных рецепторов Т-клеток, распознающих антигены, окончательно не установлена. Взаимодействие клеточных рецепторов с антигеном является сигналом для начала иммунного ответа и клеточной дифференцировки. Если иммунный ответ идет по типу антитело- образования, то для участия В-клеток и их трансформации в плазмоциты необходимо участие Т-клеток-хелперов (Th). Развитие и клеточных реакций, осуществляемых Т-клетками, происходит также с участием помощников - Т-ампфликаторов (Та).

Очень сложным и до конца не изученным является механизм хелперного действия Т-лимфоцитов (прямой контакт, или выделяемые клетками активные вещества). Активированные Th вырабатывают специфические факторы и через макрофаги активируют В-клетки. Сущность этих факторов до конца не определена. Учитывая, что В-клетки продуцируют различные классы иммуноглобулинов, не исключено существование разных субпопуляций Th для регуляции антителообразования (IgG, IgE).

Gershon в 1969 г. разработал концепцию о супрессорной роли Т-клеток (Т-супрессоры), затем было установлено, что Ts способны регулировать различные фазы иммунного ответа. Роль супрессоров заключается в регуляции уровня и силы специфического иммунного ответа, обеспечении иммунологической толерантности к некоторым тимусзависимым антигенам и к антигенам своих тканей. Ts несут рецепторы к IgG, IgM, действуют через растворимые медиаторы. Природа этих факторов, секретируемых Ts, активно изучается. Нет единого мнения по вопросу о механизмах, индукции Ts (прямой контакт клеток с антигеном или сигналы «обратной связи»).

Значение Ts очень велико, ограничение иммунной реакции не менее важно для организма, чем ее стимуляция. Это особенно касается тех иммунных реакций, которые могут привести к патологии (аутоиммунные болезни, заболевания)

Т-клетки-киллеры осуществляют реакции клеточного иммунитета: цитопатогенное действие при трансплантационном иммунитете, противоопухолевом, некоторых видах инфекций. Субпопуляция киллеров является и эффектором гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Гетерогенностью Т-клеточной популяции по их функциональным свойствам объясняется чрезвычайно сложное взаимодействие клеток в реакциях организма на антиген.

В настоящее время очевидно, что не только Т-клетки, но и В-клетки также не однородная масса клеток. Для В-клеток характерно наличие на поверхности иммуноглобулинов, обеспечивающих распознавание антигенов, под влиянием которых В-лимфоциты превращаются в плазмоциты, продуцирующие антитела - . Выработка их на большинство антигенов не может осуществляться без взаимодействия с Т-клетками. Клеточная кооперация является необходимым условием для развития иммунного ответа.

Активированные Т-клетки кроме факторов, выделяемых Ts и Th, образуют ряд медиаторов - лимфокинов, которые имеют различные физико-химические свойства. Их роль — вовлечение в иммунный ответ различных клеток - нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов, эозинофильных гранулоцитов. Участие этих Т-клеток в иммунном ответе очень важно. Особенно велика роль макрофагов, которые разрушают антиген и переводят его в иммуногенную форму. К макрофагам в настоящее время относят группу клеток, способных к фагоцитозу, прилипающих по стеклу - adherens, фагоцитирующие мононуклеары, тканевые макрофаги и моноциты.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых

Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых – это опухоль из CD4-лимфоцитов, вызванная относящимся к семейству ретровирусов Т-лимфотропным вирусом человека типа 1 (HTLV – Human T-lymphotropic virus) и характеризующаяся поражением кожных покровов и внутренних органов, резорбцией костной ткани, гиперкальциемией и наличием атипичных лимфоцитов в крови.

Чаще всего случаи данного заболевания регистрируются на юге Японии, реже на побережье Тихого океана, островах Карибского бассейна, в странах Экваториальной Африки, Южной Америки и на севере США. В основном болеют лица монголоидной и негроидной расы, причём более подвержены заболеванию представители мужского пола.

При Т-клеточном лейкозе-лимфоме опухолевые клетки по своей природе представляют собой активированные вирусом CD4-лимфоциты. Согласно статистике, развивается такое состояние в среднем у 5% инфицированных, у остальных лиц имеет место носительство провируса в CD4-лимфоцитах. В этой связи среди учёных актуально мнение о том, что в патогенезе данного заболевания участвуют ещё и другие факторы (возможно, генетическая предрасположенность и влияние окружающей среды), на фоне которых после заражения какая-то часть CD4-лимфоцитов обретает способность к неконтролируемому размножению. Отмечается повышенная митотическая активность, а вместе с ней дефицит клеточного иммунитета и накопление генетических дефектов.

Клинически опухоль даёт о себе знать генерализованным увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией (увеличением размеров печени и селезёнки), остеолизом (разрушением костей) и поражением кожи в виде опухолевидных образований, папул, бляшек, изъязвлений. Характерна также гиперкальциемия и повышение активности лактатдегодрогеназы в сыворотке крови. Инфильтрация костного мозга, как правило, совсем незначительна, тромбоцитопения и анемия не характерны.

Острая форма Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых отличается неуклонным прогрессированием процесса и довольно низкой эффективностью лечения. Полихимиотерапия позволяет у значительной части (у 50-70%) больных добиться полной ремиссии, однако приблизительно у половины из них этот период не длится более одного года.

Глубокий иммунодефицит обусловливает очень высокую частоту вторичных инфекций. Многие из них провоцируются условно-патогенными микроорганизмами, вызывающими заболевания при резком снижении иммунитета.

На сегодняшний день описана также и хроническая форма заболевания, протекающая с поражением кожи, но без увеличения лимфатических узлов и гепатоспленомегалии. В этом случае характерен умеренный лимфоцитоз с невысоким содержанием опухолевых клеток в периферической крови. Продолжительность жизни таких пациентов может достигать и нескольких лет – до того момента, пока болезнь не трансформируется в острую форму.

Помимо острой и хронической, существует ещё две формы Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых – это: лимфоматозная и тлеющая. Лимфоматозная развивается где-то у 20% больных. По клинической картине и своему течению данная форма во многом напоминает острую, отличаясь лишь малым числом атипичных лимфоцитов в периферической крови и выраженным увеличением лимфатических узлов.

Тлеющая форма встречается редко (не более 5%). Доля атипичных лимфоцитов в анализе крови здесь менее 5%. Гиперкальциемия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, изменения со стороны костной ткани, центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта отсутствуют, лёгкие и кожа иногда поражаются. Продолжительность жизни обычно лет пять и более.

Необходимо отметить, что при любом варианте заболевания опухоль развивается именно за счёт моноклональной пролиферации CD4-лимфоцитов. Во всех этих клетках провирус встраивается в ДНК одинаково, обусловливая уникальную перестройку генов, которые кодируют антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов.

Категории

Популярное