Гепатит B, HBV-инфекция печени, лечение. Диагностика хронической HBV инфекции
HBV - инфекция, вызванная вирусом гепатита B
Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопатический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора. В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы. В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.
До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин «хроническая инфекция» включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.
Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBV DNA). При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего «изолированные» anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция). Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием «изолированных» anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией. Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена; и наличием мутаций в , ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами. Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg. Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc. Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBV DNA.
В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса.
В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию. Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов. Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы. Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBV DNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV. Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.
Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом. В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов. При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами. Эта форма хронического гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром «рикошета».
«HBsAg-мутантная» инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, «HBsAg-мутантный» штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом («вакцин-ускользающий штамм»). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HB Ig), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.
Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.
В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:
роль HBsAg как единственного и главного скринингового маркера хронической HBV инфекции требует пересмотра;
наличие anti-HBs не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса;
больные с латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса при посттрансфузионном гепатите и поражении печени у реципиентов донорских органов. Определение HBsAg в службе переливания крови и в трансплантологии как единственного маркера наличия HBV не гарантирует полного исключения случаев гепатита В у реципиентов. Целесообразно применение тестов для выявления anti-HBc и тестирования DNA HBV, включая современные высокочувствительные варианты ее детекции;
латентная HBV инфекция может ухудшать течение хронических диффузных заболеваний печени, вызванных другими причинами, прежде всего алкоголем и HCV инфекцией, и связана с более плохим ответом на противовирусную терапию у последних;
длительная иммунносупрессивная терапия может привести к активации латентной инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита; поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной HBV инфекции, необходим постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение HBVDNA в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов в ходе и после лечения;
не исключается онкогенный потенциал латентной HBV инфекции; при ее наличии больные требуют длительного, возможно, пожизненного наблюдения на предмет выявления гепатоцеллюлярной карциномы (динамический УЗИ-контроль и определение уровня альфа-фетопротеина);
у больных криптогенным гепатитом, имеющих латентную HBV инфекцию и признаки активного поражения печени (по данным биохимического и морфологического исследований), может обсуждаться применение противовирусной терапии;
актуальной проблемой современной медицинской науки являются исследования по усовершенствованию существующих вакцин для профилактики вирусного гепатита В и тест-систем для выявления HBsAg.
До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе «изолированные» anti-HBc.
Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.
Д. Т. Абдурахманов, Кафедра терапии и профессиональных болезней ММА им. И. М. Сеченова
Хронический гепатит В (HBV-инфекция) продолжает оставаться весьма актуальной медико-социальной проблемой, что связано с весьма широким его распространением, возможностью развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Справедливости ради следует отметить, что нарастающие темпы всеобщей вакцинации в отношении HBV-инфекции все же дали положительный результат, и случаи острой HBV-инфекции в настоящее время выявляются значительно реже по сравнению, например, с периодом 10-15-летней давности . Однако вакцинация — это мероприятие, направленное прежде всего на ликвидацию «новых» случаев HBV-инфекции. При этом очевидно: существует огромная популяция населения, уже инфицированная когда-то и являющаяся, во-первых, потенциальным источником возможного инфицирования других людей, во-вторых, тем контингентом населения, где существует несравненно более высокий риск дальнейшего развития заболеваний печени, потребующих в будущем огромных экономических и интеллектуальных затрат от общества, направленных на их возможное излечение. Вот почему в настоящее время чрезвычайно важной является разработка наиболее эффективных и безопасных способов лечения хронического гепатита В .
Первым препаратом, использованным для лечения хронического гепатита В, был «короткий» интерферон, до сих пор являющийся официально зарегистрированным средством терапии данного заболевания во многих официальных международных стандартах лечения; его использование в дозе 5-6 MU ежедневно или в дозе 9 MU через день сопровождалось у части пациентов стойкой нормализацией уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ), подавлением репликации ДНК вируса гепатита В (HBV DNA) до неопределяемого уровня. При этом было отмечено, что эффективность данного лечения сопряжена с такими факторами, как клинико-лабораторная активность заболевания, выраженность сопутствующего фиброза на старте лечения, генотипа HBV, а также иммунологического профиля по «е»-антигену (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный варианты). К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт использования «короткого» интерферона при хроническом гепатите В. При этом стало очевидным, что результаты такого лечения сопряжены с невысоким уровнем стойкого ответа, невысокой частотой сероконверсии по «е»-антигену, если речь идет о HBeAg-позитивном варианте. Еще менее утешительными были результаты достижения конверсии по «s»-антигену, когда у пациента после терапии исчезал HBsAg и появлялись антитела к нему (anti-HBs) . Кстати, еще до недавнего времени появление anti-HBs традиционно связывали с «полным выздоровлением» . Однако последние достижения вирусологии, молекулярной биологии, совершенствование методов диагностики позволили констатировать тот факт, что даже у этих пациентов в ряде случаев продолжает определяться HBV DNA. При этом стало очевидным и то, что проведенная противовирусная терапия «короткими» интерферонами, пусть даже и «неуспешная» с точки зрения вирусной кинетики (отсутствие сероконверсии, продолжающаяся репликация HBV), ассоциирована с достоверно меньшими темпами прогрессирования болезни и положительной гистологической динамикой. Очевидно, назрела необходимость поиска новых препаратов, эффективных в отношении HBV-инфекции, а также безопасных и доступных для пациентов .
В настоящее время для лечения хронического гепатита В применяют два класса противовирусных средств — нуклеозидные аналоги, или аналоги нуклеотидов (по аналогии с ВИЧ-инфекцией), и интерфероны («короткие» и пегилированные). Первым из нуклеозидных аналогов, официально зарегистрированных для лечения хронического гепатита В, стал ламивудин (Эпивир ТриТиСи, Зеффикс). Первый опыт лечения хронического гепатита В данным препаратом в стандартной дозе 100 мг/сут однократно внушал оптимизм: в опытах in vitro и in vivo препарат очень быстро блокировал HBV-полимеразу; при этом препарат практически лишен митохондриальной токсичности, свойственной многим нуклеозидным аналогам . Но постепенно, по мере накопления практического опыта использования этого препарата у пациентов с хроническим гепатитом В, стало формироваться объективное представление о его клинической эффективности. Так, например, стала очевидной относительно невысокая частота достижения сероконверсии по «е»-антигену — немногим чуть более 20% на первом году лечения. При более продолжительном использовании препарата этот показатель возрастал; однако очень часто (до 68% случаев) к завершению пятилетнего периода от начала лечения ламивудином выявлялся специфически мутировавший вариант HBV-YMDD, ассоциированный с низким контролем над репликацией и продолжающейся прогрессией заболевания . Что касается возможности достижения конверсии по «s»-антигену на фоне лечения хронического гепатита В ламивудином, были получены данные, показавшие, что частота сероконверсии не превышает таковую за пятилетний период наблюдения в группе контроля среди пациентов с «естественным» течением болезни, т. е. без лечения. Отмечая «плюсы» лечения хронического гепатита В ламивудином, следует упомянуть о благоприятном его влиянии на некрозовоспалительную активность процесса. Однако было установлено, что темпы гистологически подтвержденного уменьшения некрозовоспалительной активности напрямую коррелируют с темпами подавления репликации HBV; при появлении же YMDD-варианта HBV достижение морфологического улучшения становится проблематичным. Данное обстоятельство послужило основанием для рекомендаций терапии ламивудином хронического гепатита В на стадии декомпенсированного цирроза печени и в посттрансплантационный период .
Вскоре после подтверждения возможности блокирования HBV-полимеразы вируса ламивудином появляются если не сотни, то уж точно десятки нуклеозидных аналогов, потенциально претендующих на лидерство в отношении эффективности (и безопасности) в радикальном решении вопроса терапии HBV-инфекции. Некоторые исследователи даже заговорили о новой — «безынтерфероновой» — эре терапии хронического гепатита В. Однако многие из «перспективных» молекул нуклеозидных аналогов, которые могли бы потенциально использоваться в препаратах для лечения хронического гепатита В, так и не стали применяться по многим причинам, в том числе в связи с высокой митохондриальной токсичностью, быстрым развитием специфических мутантных форм HBV, перекрестной резистентностью. Таким образом, приход «безынтерфероновой» эры лечения хронического гепатита В, по-видимому, откладывается. Более того: по мнению г-на Viki Sato, крупнейшего специалиста в разработке противовирусных средств, высказанному в 2006 г. в личной беседе с автором статьи, дальнейшая ставка на разработку препаратов, блокирующих HBV-полимеразу вируса гепатита В, по-видимому, является неким если не тупиковым, то к настоящему времени почти исчерпавшим себя направлением поиска средств эффективного лечения хронического гепатита В. Интересными и перспективными в этом смысле, как считает г-н Sato, могут быть поиск и разработка эффективных терапевтических вакцин, иммуномодулирующих средств. И все же как минимум два нуклеозидных аналога займут свое место в перечне лекарственных средств в терапии хронического гепатита В: адефовира дипивоксил (Гепсера) и энтекавир (Бараклуд). Первый препарат уже зарегистрирован практически по всему миру (за исключением стран Восточной Европы), второй же официально зарегистрирован для лечения хронического гепатита В пока лишь в США и Китае. Сразу отметим, что данные препараты являются перспективными прежде всего там, где развивается устойчивость к ламивудину.
Адефовира дипивоксил (Гепсера) — препарат, эффективность которого не зависит от активности внутриклеточных киназ. Он характеризуется относительно невысокой противовирусной активностью: снижение уровня HBV DNA более чем на 3log отмечается у пациентов в среднем через 48 нед от начала терапии. Адефовира дипивоксил относительно хорошо переносится, но обладает потенциальным нефротоксическим эффектом. В связи с этим уже на этапе проведения клинических испытаний стало ясно, что доза препарата не должна превышать 10 мг/сут ввиду возможного развития поражения почек (первоначально позиционировались две дозы — 10 и 30 мг/сут). Сероконверсия HBeAg в anti-HВe на фоне лечения адефовира дипивоксилом невысока у нелеченных ранее пациентов и составляет немногим более 12%, однако более длительные сроки использования препарата ассоции-рованы с большей частотой сероконверсии, хотя эти данные еще нуждаются в уточнении. Если говорить о сероконверсии по «s»-антигену на фоне лечения пациентов адефовира дипивоксилом, следует отметить, что она составляет лишь 5% в течение 5 лет лечения, что практически сопоставимо со спонтанной сероконверсией . К настоящему времени накоплен материал о позитивном влиянии адефовира дипивоксила на морфологические проявления гепатита В при пятилетнем его использовании: было показано, что у пациентов с хроническим гепатитом В вне зависимости от иммунологического профиля по «е»-антигену применение Гепсеры ассоциировано с 50%-ной редукцией мостовидного фиброза и уменьшением выраженности некровоспалительной составляющей гепатита. Кроме того, следует отметить, что при использовании адефовира дипивоксила, особенно в первые 2 года лечения, практически не наблюдается специфической мутации HBV (0-2%), однако уже к концу 4‑го года лечения подобная специфическая мутация отмечалась у 18% пациентов (в сравнении с ламивудином на этом сроке — до 70%) . Все эти свойства препарата Гепсеры и определили основной круг для его приложения среди больных хроническим гепатитом В — это пациенты с клинической и генетической резистентностью к ламивудину. Что касается чисто клинической категории пациентов, то это больные с практически любой морфологической стадией болезни и пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Нормализация биохимических показателей крови при назначении адефовира дипивоксила у «правильно» отобранных пациентов может составлять до 65% как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. При этом отмечено, что максимальная нормализация уровня АЛТ отмечается у больных в первые 2 года лечения; впоследствии ее показатель становится ниже, что, вероятно, связано с развитием специфической мутации HBV, вызванной адефовира дипивоксилом.
Энтекавир (Бараклуд) — еще один нуклеозидный аналог, официально рекомендуемый для лечения хронического гепатита В. Препарат со сложным механизмом действия: это и праймирование HBV-полимеразы, и обратная транскрипция негативной цепи DNA в прегеномной RNA, а также синтез позитивной цепи DNA. В ходе прошедших и еще продолжающихся клинических испытаний препарат продемонст-рировал свою клиническую эффективность в отношении «дикого» штамма HBV, а также ламивудин-резистентного штамма. При этом доза препарата у ранее нелеченных пациентов составляет 0,5 г/сут, а у пациентов с развитием резистентности к ламивудину — 1,0 г/сут. Назначение энтекавира у пациентов с хроническим гепатитом В сопровождается очень быстрым подавлением репликации HBV DNA, чуть более замедленной нормализацией АЛТ. К 96-й неделе терапии клиренс HBV DNA регистрируется почти у 80% HBeAg-позитивных пациентов, сероконверсия по «е»-антигену в этот период составляет в среднем 32%, еще через 24 нед наблюдения после окончания лечения было отмечено снижение числа пациентов с отрицательными тестами детекции HBV DNA — этот показатель снизился до 31%, в то время как число пациентов с сероконверсией по «е»-антигену возрастает почти до 70% . Более чем у 60% пациентов с хроническим гепатитом В и развитием резистентности к ламивудину назначение энтекавира сопровождается полной нормализацией уровня АЛТ, у 8-10% из них возможна и сероконверсия по «е»-антигену. К несомненным достоинствам энтекавира можно отнести его хорошую переносимость, низкую частоту серьезных побочных эффектов и самое главное — низкую частоту развития мутаций HBV в первые 2 года лечения, которая составляет немногим более 8%. При этом, конечно, следует учитывать, что с более длительным опытом использования энтекавира могут измениться наши представления и на этот счет (гипотетически вполне возможно значительное нарастание частоты специфической мутации HBV на фоне более длительной терапии хронического гепатита В) . Особенности фармакокинетики, фармакодинамики и данные о клинической эффективности как энтекавира, так и адефовира дипивоксила предопределили основную область его использования — пациенты с хроническим гепатитом В на любой морфологической стадии (особенно, когда развивается специфическая резистентность к ламивудину). Таким образом, энтекавир и адефовира дипивоксил вполне законно можно отнести к препаратам «второго» ряда, которые все же пока лучше рекомендовать пациентам, «потерпевшим неудачу» в лечении ламивудином .
В последнее время внимание клиницистов вновь стали привлекать интерфероны в качестве приложения к лечению хронического гепатита В, а именно их пегилированные аналоги (Пегинтрон, Пегасис). Возвращение интереса к назначению пегилированных интерферонов альфа при хроническом гепатите В, с учетом особенности их фармакодинамики и фармакокинетики, стало вполне логичным. Полученные результаты использования пегилированных аналогов интерферонов альфа у пациентов с хроническим гепатитом В позволили констатировать их высокую, если сравнивать с нуклеозидными аналогами, клиническую эффективность. Сероконверсия по «е»-антигену на фоне лечения пегилированными интерферонами составляет около 75%, а сероконверсия по «s»-антигену — до 9% (по данным некоторых исследований). Но, пожалуй, самым важным аргументом в пользу назначения пегилированных аналогов интерферона альфа при хроническом гепатите В являются данные о морфологической динамике процесса: уже на 48-й неделе применения уменьшение некровоспалительной активности отмечено более чем у 78% пациентов, а фиброза — более чем у 60% . Это самые высокие показатели положительной морфологической динамики на фоне различных режимов лечения хронического гепатита В. Ни у одного пациента с хроническим гепатитом В, получавшего пегилированные интерфероны альфа, не было описано случаев специфических мутаций HBV. Это обстоятельство послужило основанием для изучения эффективности комбинированной терапии «пегилированный интерферон альфа + нуклеозидный аналог» у пациентов с хроническим гепатитом В. Полученные результаты, однако, разочаровали исследователей: было показано, что монотерапия пегилированным интерфероном альфа ничуть не уступает по эффективности комбинированному режиму лечения. Долгое время считалось, что назначение интерферонов альфа и их пегилированных аналогов зависело от развития цирроза печени как у больных с хроническим гепатитом В, так и гепатитом С. Однако в последнее время стало совершенно очевидным, что назначение интерферонов альфа возможно и в этом случае, только необходимо использовать существенно более низкие их дозы. К настоящему времени уже проводятся как минимум шесть многоцентровых международных исследований, призванных изучить профиль безопасности и клиническую эффективность применения малых доз пегилированных интерферонов альфа как при хроническом гепатите С, так и при хроническом гепатите В (90 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2а и 50 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2b). Промежуточные результаты этих исследований позволяют констатировать, что приблизительно у 40% пациентов ко второму году лечения удается добиться не только стабилизации клинических симптомов заболевания, но и морфологического регресса.
Выбор рациональной тактики проведения противовирусной терапии хронического гепатита В остается для практикующего врача в настоящее время чрезвычайно сложной и архиважной задачей. Ее решение зависит от опыта и знаний врача, доступности того или иного конкретного препарата в регионе, знания клинических особенностей течения основного заболевания. Бурное развитие биомедицинских технологий в последнее время, безусловно, приведет к появлению не только новых препаратов уже известных классов лекарственных средств, но и новых лекарственных групп, объединенных принципиально иными механизмами, призванными элиминировать HBV. При этом очевидно, что имеющиеся уже сегодня лекарст-венные препараты при правильном и обоснованном их назначении позволяют надежно контролировать развитие хронического гепатита В, значительно замедляя темпы его прогрессирования и улучшая качество жизни пациентов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
И. Г. Никитин
, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
После попадания в организм вируса гепатита B заболевание последовательно проходит через несколько стадий: инфицирование, инкубационный период, острый и наконец хронически гепатит. Надо отметить, что далеко не у всех инфицированных развивается острый гепатит или болезнь переходит в хроническую стадию.
Инкубационный период
и заболевание невозможно выявить даже с помощью анализов крови.
Острый гепатит В
Симптомы острого гепатита – недомогание, слабость, тошнота, боль в суставах, повышенная температура тела, желтуха. Они могут быть не ярко выражены или отсутствовать совсем, желтухи может не быть, поэтому острую фазу гепатита диагностируют не всегда. В этот период в анализах выявляется ДНК вируса, показатели острой фазы инфекции (антигены вируса и некоторые антитела), ферменты печени значительно повышены (см. табл. 1).
У 90-95% пациентов, заразившихся вирусом гепатита В во взрослом возрасте, симптомы заболевания исчезают самостоятельно, биохимические анализы становятся нормальными, и формируется защитный иммунитет (см. график 1). У детей это происходит гораздо реже: в возрасте до 13 лет 25-50% из них не выздоравливают самостоятельно, наступает хроническое носительство вируса гепатита В.
Хроническая HBV-инфекция
Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В, может длиться годами. Наиболее тяжелые ее последствия – это формирование цирроза и рака печени. Для удобства иначе она обозначается как HBV-инфекция (HBV – англоязычная аббревиатура, «Hepatitis B Virus», что означает «вирус гепатита В»).
В настоящее время выделяют 4 фазы хронической HBV-инфекции (см. также табл. 1, в которой отражены сочетания результатов анализов, которые характерны для этих фаз).
- Стадия иммунной толерантности
- Стадия хронического HBeAg-позитивного хронического гепатита В
- Стадия хронического HBeAg-негативного хронического гепатита В
- Стадия неактивного носительства вируса гепатита В
Стадия иммунной толерантности
Характеризуется высокой активностью размножения вируса, в анализах определяется HBeAg, АЛТ в пределах нормы (график 2), при биопсии печени воспаление и фиброз отсутствуют. Такое состояние свойственно чаще всего детям, рожденным от инфицированных матерей (до 85% из них).
Стадия хронического гепатита В (HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного).
Ключевым фактором, отличающим стадию хронического гепатита от остальных стадий хронической HBV-инфекции, является воспаление в печени, т.е. собственно гепатит. Косвенным признаком наличия воспаления в ткани печени служит повышение АЛТ и/или АСТ, а наиболее достоверным – результаты исследования ткани печени.
Хронический HBeAg-позитивный – более ранняя, а HBeAg-негативный – более поздняя стадия хронической HBV-инфекции. По мере течения болезни вирус гепатита В постоянно мутирует (т.е. меняется его генетическая структура), а под давлением иммунной системы отбираются варианты вируса, которые не вырабатывают HBeAg. Поэтому по прошествии нескольких лет (а может быть, и десятков лет) HBeAg-позитивный хронический гепатит В переходит в HBeAg-негативный.
Таким образом, на стадии хронического гепатита у пациентов определяются признаки воспаления в печени, повышены печеночные ферменты, определяются показатели размножения вируса (график 3). В результате длительной хронической инфекции может формироваться фиброз печени.
Хроническое неактивное носительство вируса гепатита В
Это особое состояние, при котором в крови есть признаки наличия вируса, однако биохимические тесты в норме, повреждение печени минимально (график 4).
Следует помнить, что хроническая HBV-инфекция – это динамический процесс. Она отличается сравнительно быстрой сменой стадий заболевания. В связи с этим требуется постоянный контроль за лабораторными и клиническими показателями.
Вирусный гепатит B (Б) может вызывать хроническое течение или носительство инфекции. Этот вирус подвергает человека высокому риску смерти от цирроза или рака печени. Поэтому он относится к состояниям, потенциально опасным для жизни и несущим серьезную угрозу здоровью.
Вирус гепатита B (hepatitis B virus – HBV) содержит в своей структуре ДНК. Принадлежит к семейству Hepadnaviridae. Имеет форму сферы с несколькими оболочками.
В наружной вирусной оболочке расположены молекулы поверхностного антигена HBsAg (англ. Surface – поверхность). Во внутренней оболочке, которая «живет» в ядре гепатоцита, содержится ядерный антиген HВcAg (англ. Core – ядро) и HBeAg. Внутри оболочек располагается геном HBV (ДНК) и ферменты.
На сегодняшний день известно 8 генотипов HBV, которые обуславливают мутационную способность вируса.
Распространенность HBV
По данным ВОЗ, около двух миллиардов человек во всем мире когда-либо были заражены этим вирусом. Более, чем треть миллиарда населения имеется хроническое поражение печени и является носителем вируса гепатита B. Примерно полмиллиона человек каждый год умирает от последствий, вызванных HBV.
Вирусный гепатит B имеет достаточно широкое распространение в мире. Наибольшее количество инфицированных живет в Африке, Юго-Восточной Азии, на Ближнем Востоке.
Чем опасен HBV?
Вирус чрезвычайно контагиозен (заразен) и содержится почти во всех биологических жидкостях человеческого организма: крови, слюне, семенной жидкости, влагалищном и цервикальном секрете и т. д.
Что еще нужно знать об этой болезни:
- Опасен вирус тем, что обладает крайне высокой живучестью во внешней среде.
- Наиболее восприимчивы к заражению дети до первого года жизни.
- HBV намного чаще выявляется у мужчин.
- Чаще всего заболевают молодые люди от 15 до 35 лет.
- После полного излечения формируется стойкий иммунитет.
Действие HBV на печень
Репликация ДНК вируса с участием фермента ДНК-полимеразы проходит в гепатоцитах. При типичном течении заболевания вирус не обладает прямым цитолитическим действием на клетки печени, не разрушает их напрямую.
Повреждение гептоцитов является следствием нормальной иммунной реакцией организма на антигены HBV.
При встраивании ДНК вируса в геном структурной клетки печени вирусный гепатит B приобретает атипичную форму течения – человек становится носителем HBV. Это состояние потенциально может привести к развитию гепатоцеллюлярного рака печени.
Заболевание существует в форме острого (ОГB) и хронического вирусного гепатита B (ХГB). Хронизация возникает примерно в 5–6% случаев у взрослых и свыше 50–80% у детей до 5 лет.
Как можно заразиться HBV?
Вирус гепатита B часто передается парентеральным путем - через кровь. Источник заражения – больной гепатитом B человек или носитель HBV.
В основную группу риска по передаче HBV входят наркоманы, применяющие инъекционные наркотики.
Помимо того, заразиться можно и при проведении салонных процедур (маникюр, педикюр), при нанесении татуировок, пирсинге, иглоукалывании и других манипуляциях, где возможен контакт с инфицированной вирусом кровью при повторном использовании инструментария или его недостаточной стерилизации. Такое бывает и при оказании медицинской помощи, например, в стоматологии.
Возможно заразиться в результате переливания непроверенной крови. Раньше такой путь был самым частым случаем передачи вируса, сейчас же частота инфицирования при гемотрансфузиях снизилась, хотя риск все еще существует.
Большую роль в передаче инфекции в наше время играет половой путь. Заразиться вирусным гепатитом B возможно практически при всех видах незащищенного полового контакта. Особую опасность представляет анальный секс.
Ребенок может заразиться HBV от инфицированной матери в период беременности (вертикальный путь передачи) и в процессе родов.
Также есть бытовой путь передачи инфекции – при эксплуатации общих с больным бритв, зубных щеток, посуды и проч. В таком случае представляют опасность любые микротравмы кожи или слизистых оболочек.
Есть теоретическая возможность заразиться HBV от укусов кровососущих насекомых, например, москитов.
В группе риска состоят также медработники, которые имеют частый контакт с кровью и ее компонентами – профессиональный путь передачи HBV.
Острый вирусный гепатит B
Выделяют типичное и атипичное течение болезни. Типичная, или желтушная, форма заболевания протекает с преобладанием цитолитического или холестатического синдромов. Другими словами, она приводит к разрушению гепатоцитов или к нарушению выработки и отвода желчи.
Атипичное течение вирусного гепатита B возможно в виде стертой, безжелтушной или латентной форм. Это часто затрудняет своевременную диагностику.
Патогенез - развитие, симптомы
Течение болезни условно подразделяется на несколько периодов: инкубационный, продромальный, желтушный и реконвалесценции или выздоровления.
Инкубационный период длится в среднем полтора месяца. Однако иногда инкубационный период может составлять от одного месяца до полугода.
Продромальный или преджелтушный период составляет несколько недель – от одной до четырех. При этом возникают проявления диспептического синдрома (несварение, тошнота, вздутие, расстройство), нерезко выраженные боли в области печени. Присоединяются симптомы астеновегетативного синдрома в виде быстрой утомляемости, слабости, головных болей. У большинства больных в этот период повышается температура тела до субфебрильных, иногда – и до лихорадочных цифр. Однако, в некоторых случаях температура может оставаться нормальной.
Также в этот период возможны боли в суставах, мышцах, различного рода сыпи на кожи, проявления со стороны дыхательных путей, которые можно спутать с другими, не относящимися к гепатиту, заболеваниями.
Период разгара заболевания, или желтушный, длится от нескольких дней до нескольких месяцев. В среднем составляет от двух недель до полутора месяцев.
Желтая окраска кожи и слизистых оболочек обычно развивается постепенно, но иногда возникает и внезапно. Желтуха сопровождается потемнением мочи и осветлением кала. Зуд кожи встречается достаточно редко, в основном при холестатическом варианте течения. Диспептические проявления в этот период усиливаются и сохраняются до начала периода выздоровления.
Могут быть геморрагические проявления (различного рода кровотечения), симптомы поражения нервной системы (головные боли, нарушения сна), обострения панкреатита и другие внепеченочные проявления.
Период спада желтухи более длительный, чем нарастания. Восстанавливается постепенно нормальная функция печени, происходит регресс всех симптомов заболевания. Лабораторные показатели со временем приходят в норму.
Период реконвалесценции или выздоровления продолжается иногда до полугода. В среднем длится два - три месяца.
Сохранение патологических отклонений в результатах анализов крови даже при отсутствии клинических проявлений обычно указывает на трансформацию болезни в хроническую форму гепатита B.
Хронический гепатит B
При хроническом течении болезни человек может быть бессимптомным носителем вируса гепатита B. В такой ситуации вирус может не затрагивать работу организма, но у довольно большой части носителей все же прогрессирует поражение печени. Статистически эта форма течения болезни несколько чаще формируется у мужчин.
Специфических симптомов заболевания нет. Оно может протекать с минимумом проявлений даже при высокой активности вируса.
Чаще всего встречаются проявления астеновегетативного синдрома: выраженная слабость, повышенная утомляемость, резкое снижение работоспособности.
У большей части пациентов имеются жалобы на боли разной интенсивности в правой подреберной области и диспептические проявления.
Только у трети больных в периоды обострения заболевания имеются какие-либо проявления желтухи, кожного зуда.
Иногда появляются внепеченочные проявления гепатита: узелковый периартериит, поражения суставов от арталгий до полиартирита, поражения почек (гломерулонефрит), сердца (миокардиодистрофия).
Диагностика
При ОГВ почти у всех больных выявляется гепатомегалия, а у трети параллельно увеличивается и селезенка.
При ХГВ помимо этого часто встречаются так называемые печеночные знаки: сосудистые звездочки, пальмарная эритема и т. д.
Лабораторные исследования
При ОГВ активность печеночных трансаминаз и концентрация билирубина в крови (особенно, при желтухе) становятся значительно выше нормы. Тимоловая проба остается в пределах нормы в начале заболевания.
При ХГВ в результатах исследований выявляется снижение белка в крови с нарушением соотношения белковых фракций. Уровень тимоловой пробы и активность печеночных трансаминаз определяются выше нормы. В периоды ремиссий, как правило, возврата показателей к полной норме нет.
Также нет зависимости между уровнем показателей и тяжестью патологического процесса.
Специфическая диагностика
В крови идентифицируются антигены (части вируса или ДНК) и антитела к ним, вырабатываемые организмом больного. При исследованиях сыворотки крови (серологических) результат анализа на антитела всегда измеряют в количественном соотношении, а антигены – в качественном и количественном.
Серологические маркеры вирусного гепатита B появляются в крови обычно уже через 2–3 недели после заражения.
- В продромальном периоде и начале желтухи определяют HBsAg, HBeAg, HBV-ДНК (количественный результат) и IgM анти-НВc.
- В период разгара заболевания идентифицируются IgM анти-НВс, HBsAg, HBeAg и HBV-ДНК.
- В период выздоровления диагностируются IgM анти-HBc, анти-НВе, позднее – анти-HBc (total) и IgG анти-HBc.
- Наличие HBeAg при отсутствии анти-НВе – означает переход заболевания в хронический гепатит B.
При ХГB всегда идентифицируется HBsAg, IgM анти-НВс (в высоких титрах при количественном анализе). Выявление в крови HBeAg и/или IgM анти-НВс, ДНК HBV является показателем активности HBV. Анти-НВе и отсутствие ДНК HBV указывает на благоприятный исход.
Результат скрининга на HBV – определение поверхностного антигена HBs, иногда может быть ложноположительным. Также ложноположительные результаты могут встречаться при определении результатов других маркеров. Такое возможно из-за погрешностей забора материала на исследование в лаборатории. При беременности ложноположительные результаты возникают из-за гравидарных иммунных реакций организма женщины.
Следует знать, что у носителей HBV в норме могут определяться ложноположительные результаты на определение альфафетопротеина при диагностике рака печени.
Лечение
Вылечить гепатит B вполне вероятно при раннем обращении к врачу и назначении правильного лечения.
Больные лечатся в инфекционном стационаре. Назначается строгая диета – стол №5.
Проводится одновременно несколько направлений в лечении: детоксикация, коррекция нарушенных функций печени и внепеченочных проявлений. Основа лечения – проведение противовирусной терапии. Чтобы полностью вылечить гепатит B, может потребоваться длительное лечение с неукоснительным соблюдением всех предписаний врача.
У бессимптомных носителей вируса гепатита B медикаментозное лечение проводится не всегда. Назначается соблюдение режима и диеты, лекарств, поддерживающих печень.
Профилактика вирусного гепатита B
Профилактика гепатита B заключается в соблюдении правил личной и общей гигиены, безопасном сексе, использовании стерильных инструментов и иголок для инъекций.
Специфической профилактикой является вакцинация. Во многих странах прививка против HBV является обязательной для проведения детям и людям из групп риска, например, медработникам. Ее эффективность оценивается по количественному результату анти-HBs.
Кроме того, существует специфический иммуноглобулин. Его применение эффективно не позднее 48 часов от момента вероятного заражения.
Сколько живут с гепатитом B?
Гепатит B можно вылечить и победить при своевременной диагностике и правильном лечении с соблюдением диеты.
У 20–30% хронических носителей вируса гепатита B развивается цирроз или рак печени. При невозможности провести лечение этих осложнений из-за низкого дохода, больные живут несколько месяцев после установления диагноза. Если проведено полноценное лечение, соблюдается диета и все рекомендации врача, то такой больной может жить нормальной жизнью. Однако некоторые запреты и ограничения на употребление алкоголя и определенных продуктов будут пожизненными. Также периодически необходимо поддерживать здоровье печени, проводить профилактическую терапию, сдавать анализы и следить за состоянием органа.
Имеются данные о самостоятельной элиминации вируса примерно у 5% носителей инфекции.
Если больной является носителем HBV без активного размножения вируса, необходимо соблюдение режима, диеты и назначенного врачом поддерживающего лечения. При таком образе жизни больные живут десятки лет, если не пренебрегают рекомендациями докторов.
HBV-инфекция - самая распространенная инфекция в мире. По данным ВОЗ, в мире насчитывается 200 млн носителей вируса гепатита В, ежегодно отмечается 2 млн летальных исходов у больных с HBV-инфекцией.
Решающим фактором расширения представлений о вирусном гепатите В явилось обнаружение в 1963 г. поверхностного антигена вируса гепатита В-HBsAg. Blumberg и соавт., изучая полиморфизм протеинов сыворотки крови, обнаружили, что у двух больных гемофилией она реагирует с сывороткой австралийского аборигена и при этом образуются линии преципитации. Антиген, содержавшийся в сыворотке этого индивидуума, не был идентичен какому-либо из исследуемых протеинов и получил название «австралийский антиген». Широкие исследования в разных частях света показали, что частота выявления этого антигена варьирует. Его часто обнаруживали при гемобластозах и синдроме Дауна. Решающее значение имели исследования, доказавшие, что этот антиген является маркером вирусного гепатита B.
HBsAg существует в виде разных структур: как оболочка округлых частиц HBV с диаметром 42 нм (частицы Дейна), имеющих 27-нанометровое электронно-плотное ядро; как округлые и тубулярные образования с диаметром 20 нм. Последние два вида частиц не являются инфекционными, они состоят только из белка HBsAg и являются материалом, избыточно синтезируемым инфицированными HBV клетками печени.
Вслед за инфицированием клеток вирусом часть генома HBV инкорпорируется в геном клетки хозяина. Инкорпорированная ДНК HBV является ответственной за синтез протеина, несущего детерминанты HBsAg. Концентрация малых частиц HBsAg в плазме в начале острого гепатита B много выше, чем частиц полного вируса. При других формах HBV-инфекции концентрация малых частиц HBsAg также много выше, чем концентрация вируса. Концентрация малых частиц HBsAg в плазме в большинстве случаев так высока, что HBsAg может быть обнаружен низкочувствительными методами, как, например, методом реакции преципитации в геле по Оухтерлони.
Методы идентификации . В настоящее время HBsAg рутинно выявляют в сыворотке методом иммуноферментного анализа. Это позволяет определить HBsAg в слюне, сперме, других биологических жидкостях человека, в которых концентрация HBsAg много ниже, чем в сыворотке. Малочувствительная реакция преципитации еще применяется для тестирования сывороток. Тест ВИЭФ приблизительно в 10 раз более чувствителен, чем реакция по Оухтерлони. В тесте ВИЭФ используют то обстоятельство, что HBsAg подвижен, как альфа-2-глобулин, в направлении катода, т. е. навстречу антителам, которые в агарозе передвигаются в направлении анода.
Методом иммунофлюоресценции HBsAg может быть определен в цитоплазме и клеточной мембране гепатоцитов, а также в других тканях (стенки сосудов, петли клубочков почек).
Иммунные реакции по отношению к гепатиту B . Все три упомянутых антигена индуцируют синтез соответствующих антител, которые могут быть обнаружены чувствительными методами и имеют большое клиническое значение.
Антитела к HBsAg появляются почти во всех случаях выздоровления после острого гепатита B. Обычно они определяются через несколько недель после нормализации трансаминаз и исчезновения HBsAg (серологическое «окно»). Присутствие анти-HBs означает выздоровление от HBV-инфекции, наличие иммунитета и отсутствие инфекционности. Наличие анти-HBs исключает дальнейшую репликацию HBV и диагноз хронического гепатита В или переход в будущем в хронический гепатит. Анти-HBs могут появиться в следующих ситуациях:
После перенесенной HBV-инфекции, чаще всего острой, но также и после хронического персистирующего гепатита, заканчивающегося выздоровлением;
После спонтанной иммунизации без инфекции - состояния, которое серологически отличается от предыдущего тем, что отсутствуют анти-НВс;
После пассивной или активной иммунизации.
Цель вакцинации в том, чтобы в организме продуцировались эти протективные антитела. Вакцина состоит из очищенных частиц HBsAg, которые получены из плазмы здоровых HBsAg-носителей (первое поколение) или из материала, продуцируемого с помощью генной технологии (второе поколение). Хотя HBsAg является слабым антигеном, возможно добиться проявления иммунного ответа при введении лишь 5 мкг препарата у 96 % вакцинированных. Количественное определение антител, производимое в сравнении со стандартом ВОЗ в международных единицах, - единственный критерий оценки разных вакцин и их дозы, а также схем иммунизации.
Анти-HBs играют предположительно опосредованную патогенетическую роль посредством образования иммунных комплексов. Хотя они выявляются в плазме только после исчезновения HBsAg, их синтез начинается уже во время инкубационного периода. Только значительный избыток антигена препятствует серологическому выявлению антител. Избыток антигена объясняется синтезом HBsAg в печеночных клетках во 2-й половине инкубационного периода. Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg, выявляются на последних неделях инкубационного периода и в первые дни острой фазы болезни. Эти ИК являются ответственными за нередкое возникновение симптомов сывороточной болезни (артриты, миалгии, зуд, уртикарии, отек Квинке, лихорадка, лейко- и тромбоцитопении и т. д.) в этом периоде заболевания. Эти же иммунные комплексы обусловливают развитие редких и возникающих на поздних стадиях заболевания экстрапеченочных проявлений HBV-инфекции (гломерулонефрит , васкулит). ИК не играют роли в возникновении повреждения клеток печени; увеличение их концентрации в циркуляции сопровождается снижением содержания общего комплемента или С4.
Клеточный иммунный ответ к HBsAg определяется при проведении реакции торможения миграции лейкоцитов и бласттрансформации, а также в цитотоксических исследованиях. Клеточный иммунный ответ, направленный на HBsAg, опосредует процесс цитолиза гепатоцитов, в мембрану которых интегрирован HBsAg, а также принимает участие в реакциях элиминации вируса гепатита В. Типичным является отсутствие этого иммунного ответа у здоровых носителей HBsAg. У больных хроническим гепатитом B выраженность клеточных иммунных реакций значительно снижена.
Итак, Т-клеточный иммунный ответ опосредует элиминацию вируса из печени, а гуморальный ответ (анти-HBs)-элиминацию вируса из крови.
Важнейшие иммунологические показатели при разных формах гепатита B . При остром гепатите B HBsAg обнаруживается в продромальном периоде и достигает максимальной концентрации за несколько дней до повышения активности ферментов. Антигенемия не коррелирует с тяжестью заболевания. При неосложненном течении HBs Ag исчезает из сыворотки в течение 10 недель.
В 90-95% случаев наступает выздоровление, при котором в сыворотке присутствуют три вида антител (только IgG класса). Иногда определенный вид антител не выявляется через некоторое время. Во многих случаях острая фаза протекает субклинически и часто лица с серологической картиной перенесенного острого гепатита B не вспоминают о том, что когда-то страдали этим заболеванием.
По клиническим и прежде всего гистологическим показателям хронический активный гепатит отличается от хронического персистирующего гепатита В; однако между этими формами болезни не существует характерных серологических различий, хотя, как правило, в первом случае чаще выявляется HBsAg, выше концентрация HBsAg и значения трансаминаз, анти-НВс определяются в более высоких титрах и принадлежат к классу IgM. Иногда при хроническом активном гепатите HBsAg не определяется в сыворотке и об этиологическом значении HBV у таких больных можно догадываться только по выявлению анти-НВс. В отдельных случаях хронический активный гепатит переходит в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному. Эти клинические формы HBV-инфекции имеют приблизительно такую же серологическую картину, как и хронический активный гепатит, но выраженность всех иммунологических реакций неспецифически снижена. В 2/3 случаев при хроническом гепатите В (включая цирроз печени) начальная острая фаза инфекции остается незамеченной, так что только иммунологические признаки (особенно анти-НВс) позволяют рассматривать эти случаи заболевания как исход острого вирусного гепатита. Серологические данные свидетельствуют, что практически все случаи хронического персистирующего и большинство случаев хронического активного гепатита являются результатом вирусной инфекции. Хронический активный гепатит невирусной этиологии протекает с иной клинической картиной. Частота развития хронического гепатита (включая цирроз) коррелирует с распространенностью HBV-инфекции: заболевание чаще встречается там, где HBV-инфекция является эндемичной, как, например, на Дальнем Востоке.
Необходимо упомянуть о серологической картине при бессимптомном носительстве HBsAg, которое выявляется у 0,1% населения в Центральной Европе. При носительстве HBsAg выявляются анти-НВс (IgG класса) и иногда анти-НВе. Эти маркеры в принципе указывают на отсутствие прогрессирования процесса. Частицы Дейна не обнаруживаются. Известно, что кровь бессимптомных носителей может обусловливать развитие трансфузионного гепатита и что у 1/3 из них выявляются гистологические признаки этого заболевания или легкое повышение активности трансаминаз. В Центральной Европе наряду с 0,1% населения, являющегося HBsAg-позитивным, у 4-8% обнаруживаются признаки перенесенной инфекции - анти-HBs и/или анти-НВс. У привитых в плазме выявляют, разумеется, только один маркер - анти-HBs.
Особенное течение HBV-инфекция приобретает у лиц с иммуносупрессией, например у наркоманов, больных на гемодиализе или при трансплантациях, а также в случаях развития злокачественных гемопатий или лимфопролиферативных заболеваний. Речь идет о длительно текущем гепатите с множественными обострениями и ремиссиями, изменяющейся гистологической картиной и относительно умеренной активностью. Предполагают, что причина развития данного состояния в снижении клеточного иммунитета. HBV-инфекция относительно часто передается в этих группах через кровь в результате обмена иглами или трансфузий крови.
Другие группы риска составляют гомосексуалисты, больные гемофилией, получающие факторы крови VIII и IX, умственно отсталые больные в медицинских учреждениях (особенно с трисомией 21, иммунная защита которых ослаблена). К группам риска относятся также медицинские работники и врачи, контактирующие с человеческой кровью. В Европе «сывороточный гепатит» в настоящее время благодаря применению разовых игл и материалов практически исчез и в основном регистрируется в упомянутых группах риска; спорадические случаи гепатита В у лиц, не принадлежащих к группам риска, отмечаются редко. В других частях света, особенно на Дальнем Востоке, HBV-инфекция не ограничивается группами риска; около 10% лиц в популяции этого региона - носители HBsAg.
Хотя переход из острого в хронический гепатит объясняют неудовлетворительным Т-клеточным иммунным ответом к HBsAg, все еще не ясно, в каких случаях хроническое повреждение печеночных клеток будет «персистирующим», а в каких - «активным», т. е. протекает с воспалительной инфильтрацией и разрушением септ. Специфический Т-клеточный иммунный ответ по отношению к HBsAg при хроническом активном гепатите выражен несколько слабее, чем при хроническом персистирующем, хотя это различие не является достаточным для того, чтобы объяснить существенные гистологические и прогностические различия между двумя формами заболевания.
Хотя у некоторых из HDV-суперинфицированных лиц (бессимптомное HBsAg-носители) гепатит протекает без осложнений и вирус может элиминироваться, у большинства из них развивается хронический активный гепатит. При ретроспективном серологическом исследовании HDV-маркеры (антиген и антитела) определялись в образцах сыворотки HBV-инфицированных больных с хроническим активным гепатитом чаще, чем при доброкачественном течении. Было высказано предположение, что HDV-инфекция играет, возможно, определенную роль в развитии хронического активного гепатита. В целом HDV-инфекция ухудшает прогноз заболевания.
Существуют также случаи хронического активного гепатита В без признаков HDV-инфекции; у таких лиц причины развития этого заболевания остаются неясными. Другие неизвестные до сих пор коинфекции могут, возможно, иметь дополнительное значение. Кроме того, известны гипотезы о наличии аутоиммунного механизма при возникновении перекрестных реакций между HBV и печеночными антигенами, а также о специфической недостаточности продукции антител к npe-S2 антигену.
Лечение гепатита . Лечение острых гепатитов, будь то гепатит А или В не разработано. Не существует и эффективного лечения вирусных хронических гепатитов. Клинические исследования позволяют сделать заключение, что применение антивирусных препаратов, в особенности интерферона, при хронической активной форме обоснованно, стероиды и иммуносупрессивная терапия при этом противопоказаны. Отсутствие действенных медикаментов не является проблемой в случае доброкачественного гепатита А. В случае HBV-инфекции этот факт подчеркивает значение профилактических мероприятий, особенно активной иммунизации. При профилактике ни А, ни В инфекции может быть рекомендована разумная сдержанность по отношению к трансфузиям крови.