Введение

Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.

В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные -- 8-10%, мультифакторные -- 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. -- хромосомные болезни и свыше 35 тыс. -- генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.

Все наследственные болезни делятся на три группы:

1. Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов).

2. Хромосомные.

3. Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные)

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с X- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель измененный первичный продукт цепь последующих биохимических процессов клетки органы организм.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

1) синтез аномального белка;

2) выработка избыточного количества генного продукта;

3) отсутствие выработки первичного продукта;

4) выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки -- лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С.Н. Давиденковым в 1934 г.

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:

1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);

2) наследственные нарушения обмена углеводов (галагоземия, гликогеновая болезнь и др.);

3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.);

4) наследственные нарушения обмена стероидов;

5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, синдром Леша-Найяна и др.);

6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахариды и др.);

7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);

8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические анемии и др.);

9) наследственные нарушения обмена билирубина;

10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);

11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.

Наследственные заболевания — болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

Этиология наследственных болезней

Этиологией, то есть причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов: геномные, генные, хромосомные

Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.

Различают три вида геномных мутаций:

1) Полиплоидия

2) Гетероплоидия

3) Гаплоидия

4) Полиплоидия

Полиплоидия - это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n, 120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза , приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:

1) четная (4n, 6n, 8n)

2) нечетная (3n, 7n, 9n) - не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.

Полисомия по половым хромосомам

Трисомия - Х (синдром Трепло Х) кариотип (47, ХХХ) - известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%). Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться)

Тетрасомия (48, ХХХХ) - приводит к умственной недостаточности в разной степени.

Пентасомия (49, ХХХХХ) - всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания.

Гетероплоидия - это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина - разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) - причина патологии-трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) - монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.

Гаплоидия - это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.

Частота мутаций

Самые частые мутации - это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов - мутантны.

Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Причины генных заболеваний

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

· синтез аномального белка;

· выработка избыточного количества генного продукта;

· отсутствие выработки первичного продукта;

· выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Причиной генных мутаций является изменение последовательности нуклеотидов в ДНК , например, добавки, нехватки или перестановки нуклеотидов. Чаще мутирует рецессивный ген, т.к.он неустойчив к неблагоприятным условиям. Такие мутации не проявляются в первом поколении, а накапливаются в генофонде, образуя резерв наследственной изменчивости.

Генные мутации подвергаются репарации, т.е. удалению мутации гена и восстановлению поврежденной ДНК. Такие мутации самые частые и изменяют фенотип незначительно.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее — низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя . По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами

Ферментопатии — болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии. Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие Ф. лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом).

Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных Ф., для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию Ф., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа Ф., получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате Ф., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях.

При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования — фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии). Некоторые Ф. проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные Ф. разделяют на следующие типы:

· ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм , гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);

· обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);

· обмена липидов (липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);

· обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия);

· биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);

· порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена

· соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса — Данлоса синдром)",

· обмена металлов — гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);

· ферментопатии эритрона — гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);

· ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;

· ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни),

· ферментопатии желудочно-кишечного тракта — мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные Ф. могут быть подразделены на:

· нейромышечные (миопатии),

· эндокринные,

· печеночные,

· ферментопатии обмена соединительной ткани,

· кишечные,

· эритроцитарные и лейкоцитарные,

· Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний),

· лизосомные ферментопатии.

Классификация наследственных болезней человека. Хромосомные болезни. Синдромы, связанные с нарушением плоидности, изменениями числа хромосом или нарушением их структуры.

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.

Причиной хромосомных мутаций является нарушение структуры хромосомы под действием мутагенных факторов.

Аномалии числа хромосом

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом:

Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомы (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).

Синдром Патау (трисомия 13) — хромосомное заболевание человека, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13.

При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умереннаямикроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80 % новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы (95 % — до 1 года).

Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечаются тенденция увеличения продолжительности жизни больных синдромом Патау до 5 лет (около 15 % детей) и даже до 10 лет (2 — 3 % детей).

Оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Э?двардса (синдром трисомии 18) — хромосомное заболевание, характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы.

Дети с трисомией 18 рождаются с низким, в среднем 2177 г. весом. При этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Чаще всего возникают аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп имеет долихоцефалическую форму. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют.

Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и лёгочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского — Тернера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по Х-хромосоме (ХО).

Отставание больных с синдромом Тернера в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15 % больных задержка наблюдается в период полового созревания. Для доношенных новорожденных характерна малая длина (42—48 см) и масса тела (2500—2800 г и менее). Характерными признаками синдрома Тернера при рождении являются избыток кожи на шее и другие пороки развития, особенно костно-суставной и сердечнососудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз (застой лимфы, клинически проявляющийся крупными отеками). Для новорожденного характерны общее беспокойство, нарушение сосательного рефлекса, срыгивание фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку психического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы. Наиболее характерным признаком является низкорослость. Рост больных не превышает 135—145 см, масса тела часто избыточна.

При синдроме Тернера патологические признаки по частоте встречаемости распределяются следующим образом: низкорослость (98%), общая диспластичность (неправильное телосложение) (92%), бочкообразная грудная клетка (75%), укорочение шеи (63%), низкий рост волос на шее (57%), высокое «готическое» нёбо (56%), крыловидные складки кожи в области шеи (46%), деформация ушных раковин (46%), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46%), деформация локтевых суставов (36%), множественные пигментные родинки (35%), лимфостаз (24%), пороки сердца и крупных сосудов (22%), повышенное артериальное давление (17%).

Половое недоразвитие при синдроме Тернера отличается определённым своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (патологическая атрофия кожи, напоминающая старческую) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. Молочные железы у большинства больных не развиты, соски низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. При синдроме Тернера отмечается склонность к повышению артериального давления у лиц молодого возраста и к ожирению с нарушением питания тканей.

Интеллект у большинства больных с синдромом Тернера практически сохранен, однако частота олигофрении все же выше.

Синдром Клайнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Синдром Клайнфельтера является крайне распространенной патологией и встречается в мужской популяции с частотой 0,2 %. Таким образом, на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией (для сравнения врождённая дисфункция коры надпочечников — 1 случай на 10-25 тысяч новорождённых). Синдром Клайнфельтера является не только самой частой формой мужского гипогонадизма, бесплодия, эректильной дисфункции, гинекомастии, но и одной из наиболее распространенных эндокринных патологий, занимая третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Однако, есть основания предполагать, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остаётся нераспознанным и такие пациенты могут наблюдаться у врачей различных специальностей с осложнениями, связанными с отсутствием терапии основного заболевания, то есть с проявлениями и последствиями гипогонадизма.

Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах развития эмбриона. Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при материнском овогенезе и в 1/3 — при отцовском сперматогенезе. Фактором риска возникновения синдрома Клайнфельтера является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не установлена. В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфельтера не ассоциирован с повышенным риском выкидыша и не является летальным фактором. Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэтому диагностируется относительно поздно. Но тем не менее при внимательном подходе на разных этапах полового созревания можно заподозрить синдром Клайнфельтера, поскольку внешне такие пациенты имеют ряд характерных признаков

До начала полового развития удается отметить только отдельные физические признаки, такие как длинные ноги, высокая талия, высокий рост. Пик прибавки роста приходится на период между 5—8 годами и средний рост взрослых пациентов составляет приблизительно 179,2 + 6,2 см

К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: больные часто оказываются выше сверстников, но в отличие от типичного евнухоидизма размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища. Кроме того, некоторые дети с данным синдромом могут испытывать трудности в учёбе и в выражении своих мыслей. В некоторых руководствах указывается, что у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается несколько сниженный объём яичек до периода полового созревания. Это утверждение является неверным, поскольку до периода полового созревания объём яичек у всех мальчиков небольшой — менее 1 мл.

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением грудных желез, хотя в некоторых случаях этот признак может и отсутствовать. Также необходимо отметить что у 60—75 % подростков пубертатного возраста также отмечается увеличение грудных желез — пубертатная гинекомастия, которая, однако, самостоятельно проходит в течение 2-х лет, в то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера гинекомастия сохраняется на всю жизнь. Гинекомастия у пациентов с синдромом Клайнфельтера двусторонняя и, как правило, безболезненная. Ранее считалось, что при данном заболевании существует высокий риск рака грудных желез, однако, в исследовании, проведённом в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфельтера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоровыми мужчинами.

Считается, что типичным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек. Данный признак является патогмоничным для данного заболевания, практически не встречается при других формах гипогонадизма, однако, отмечается далеко не у всех пациентов с данным синдромом. Таким образом, отсутствие маленьких и плотных яичек не исключает наличия синдрома Клайнфельтера.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

Триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Общая частота генных болезней в популяциях людей - 2-4% .

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. В настоящее время описано более 3 тысяч таких наследственных болезней. Ферментопатия является самым частым проявлением генных болезней. Также мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте , и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет .

Классифиция генных болезней :
по типу наследования генные болезни делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.
в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс генные болезни делятся на нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и др.
по характеру метаболического дефекта генные болезни делятся на болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.
самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови

Генные болезни обусловленные гаметическими мутациями наследуются по законам Менделя. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма.

Генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы , и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других клетках у него будет функционировать мутантная аллель. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов).

Выделяются мутации структурных и функциональных генов :
мутации структурных генов подразделяются на :
- сдвиг рамки считывания - вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов
- транзиция - замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена
- трансверсия - замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена.
мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов - это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени.

Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов :
первая группа болезней обусловлена мутациями структурных генов – проявляется качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков
вторая группа болезней обусловлена мутациями функциональных генов – проявляется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное)

Из выше изложенного следует, что первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в четырех вариантах :
отсутствие синтеза полипептида
синтез аномального полипептида
количественно недостаточный синтез полипептида
количественно избыточный синтез полипептида

Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты.

Можно предположить, что на всех этих уровнях, которые обусловлены соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 100 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными белками . Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки.

Рассмотрим генную болезнь - фенилкетонурию, которая связанна с нарушением аминокислотного обмена . Фенилкетонурия встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000. В норме аминокислота фенилаланин (незаменимая аминокислота) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В зависимости от гена, который подвергается мутации выделяют несколько форм фенилкетонурии: форма I - генный дефект (мутация гена фенилаланингидроксилазы) локализуется на длинном плече 12-й хромосомы, участке 12q24.1, форма II - генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3., форма III - связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. В результате какого-либо ферментативного дефекта фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит "мышиный" запах. Высокая концентрация фенилпировиноградной приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. Фенилпировиноградная кислота является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.

типы наследования генных болезней

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования характеризуются тем, что для их развития достаточно унаследовать мутантный аллель от одного родителя. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство.

Наиболее типичные черты аутосомно-доминантных форм наследственной патологии :
болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали;
соотношение больных и здоровых приближается к 1:1;
у здоровых детей, родившихся от больных родителей, все дети здоровы;
соотношение больных мальчиков и девочек равное;
больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь мальчикам и девочкам;
чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (“новые мутации”);
гомозиготы, у которых болезнь протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот, могут рождаться у двух больных родителей;

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются у лиц только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями.

Наиболее типичные черты аутосомно-рецессивных форм наследственной патологии :
родители обычно здоровы;
чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребенка;
чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками;
если больны оба супруга, то все дети будут больными;
в браке больного со здоровым рождаются здоровые дети (если здоровый не гетерозиготен);
в браке больного с носителем мутантного аллеля рождается половина больных детей, что имитирует доминантное наследование (псевдодоминирование);
оба пола поражаются одинаково часто.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования . Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин имеются 2 Х-хромосомы, а у мужчин – 1 Х-хромосома. Следовательно, женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготной, а мужчина – гемизиготным.

При Х-сцепленном доминантном типе наследования имеются следующие основные характеристики родословных :
поражаются и мужчины и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин;
больные женщины в среднем передают патологический аллель половине сыновей и половине дочерей;
больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку они получают от отца Y-хромосому;
в среднем женщины болеют легче (они гетерозиготны), чем мужчины (они гемизиготны).

Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко. При этом женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. фенотипически нормальны (здоровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характерные особенности болезней этого типа различны в зависимости от нарушения репродукции .

При нарушении репродукции в родословных выявляются следующие признаки :
больными бывают только мальчики;
около 2/3 больных происходят от матерей-носителей, 1/3 больных происходят за счет новых мутаций в Х-хромосоме матери;
в унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери;
новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями;
сестры больных братьев в унаследованных случаях имеют 50% шансы быть тоже носителями патологического аллеля;
такие сестры-носители передают ген половине сыновей (они больные) и половине дочерей (они носители);
здоровые мужчины не передают болезни.

В отсутствие нарушений репродукции характерны следующие особенности родословной :
доля унаследованных случаев выше, чем 2/3;
больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей;
все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями;
в браке женщины-носителя с больным мужчиной половина дочерей – больные, половина носители, половина сыновей – больные, половина – здоровые;
иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи со случайной гетерохроматинизацией хромосомы с нормальным аллелем во всех или почти во всех клетках.

Y-сцепленный тип наследования . Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохромативные участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать ряд генов в Y-хромосоме, ген, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов и др. Оволосение ушной раковины контролируется геном, расположенным в Y-хромосоме. На этом признаке можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи. Признак передается всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, не могут наследоваться, потому что эти индивиды стерильны.

Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки (необходимо помнить, что митохондрии передаются с цитоплазмой овоцитов; спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток):
болезнь передается только от матери;
больны и девочки, и мальчики;
больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.

болезни с наследственным предрасположением

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от типично моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды. Их природа двойственная.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются также одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический. Эти заболевания относительно немногочисленны, они наследуются по законам Менделя, их профилактика и лечение достаточно разработаны и эффективны. Учитывая важную роль средовых факторов в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты (сульфаниламиды, примахин и др.), на загрязнение атмосферы (полициклические углеводороды), на пищевые вещества и добавки (лактозу, шоколад, алкоголь), на физические (холод, ультрафиолетовые лучи) и биологические (вакцины, аллергены) факторы.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным. Идентификация таких генов весьма затруднена. Их патогенное действие осуществляется во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды. Это мультифакториальные болезни. Они составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь). Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека. При мультифакториальных заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит "порог риска"; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогичный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников больного (родители, родные братья и сестры, дети) имеет половину его генов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синдром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов. Кроме того, вероятность наследования "рискованной" комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления данного признака. Поскольку точное число генов, ответственных за мультифак-ториальные признаки, неизвестно, расчет риска наследования для родственников больного индивида основывается на эмпирических оценках, то есть на прямом подсчете соотношений больных и здоровых родственников в ранее зарегистрированных семьях. Риск повторения многофакторных условий меняется от семьи к семье, и его оценка в значительной степени зависит от количества уже пораженных членов семьи и от тяжести заболевания. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.

Генные болезни!

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - Наследственные заболевания

Причины!

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

синтез аномального белка;

выработка избыточного количества генного продукта;

отсутствие выработки первичного продукта;

выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой. Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация!

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов,пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;

глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Нарушения обмена углеводов

галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;

гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена.

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена

болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;

болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Синдром Леша-Найхана.

Болезни нарушения обмена соединительной ткани

синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;

мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.

Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1

Наследственные нарушения циркулирующих белков

гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Наследственные болезни обмена металлов

болезнь Коновалова-Вильсона и др.

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте

муковисцидоз; непереносимость лактозы и др.

Гемофилия!

Гемофи́лия - наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови ); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы ) и мышечные ткани (гематомы ). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме ) вызывает недостаточность в крови необходимого белка - так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80-85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора - 5-20 %.

Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) недостаточность фактора крови IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.

Гемофилия С (аутосомный рецессивный, либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин так и у женщин) недостаточность фактора крови XI , известна в основном у евреев-ашкеназов . В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом ), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Общеизвестным является мнение, что женщины не болеют гемофилией, однако это мнение ошибочно. Такое событие крайне маловероятно, но оно может случиться с вероятностью 50 % в случае, если отец девочки страдает гемофилией, а мать является носительницей. В данном случае возникают серьезные проблемы в момент полового созревания, когда у девочек начинаются менструации. По некоторым данным, самой распространённой практикой в данном случае является хирургическая стерилизация, однако имеют место исключения. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определенно можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15-25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов, что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, данный факт может быть дополнительной причиной гемофилии у девочек, даже при здоровом отце. На данный момент в России зарегистрирован один такой случай.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория ; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский , а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани ), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича . По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Так же иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.

Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов .

Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии - это то, что больной гемофилии может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.

Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатываютантитела против замещающего белка , что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.

На настоящий момент для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные(выращенные искусственным путем у животных).

Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребенка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при соблюдении определенного ряда условий. Также, при соблюдении определенных условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8 недели беременности . Такое исследование можно провести в ряде медицинских учреждений России, однако самый большой опыт пренатальной диагностики гемофилии накоплен в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта в Санкт-Петербурге.

Поиск лечения

Группе генетиков удалось вылечить лабораторных мышей от гемофилии при применении генотерапии . Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV), которые способны инфицировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки, вставляя свой геном в геном человека. Вирусы не вызывают никаких заболеваний.

Принцип лечения заключается в вырезании мутированной последовательности ДНК с помощью фермента, носителем которого является AAV , и последующей вставке в это место здорового гена уже вторым вирусом AAV . Для устранения мутированной последовательности генетики использовали искусственные ферменты - нуклеазы (ZFN).

Печень лабораторных мышей инфицировали вирусами AAV . Как известно, печень синтезирует белки плазмы, в частности фактор свёртывания IX , который кодируется геном F9. Если исправить последовательность F9, то фактор свёртывания начнёт вырабатываться в печени , как у здоровой особи.

После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов .

Дополнительные мероприятия (помимо заместительной терапии)

При остром гемартрозе: 1) иммобилизация сустава; 2) при массивном кровоизлиянии - аспирация крови из сустава, кортикостероиды внутрисуставно, но только после предварительной коррекции свертывания препаратами, содержащими VIII фактор при гемофилии А и IХ фактор при гемофилии В.

При травме мягких тканей: 1) хирургический гемостаз - ушивание раны, прошивание сосудов, тампонады; 2) гемостатическая губка с тромбином; 3) сосудосуживающие препараты местно; 4) ε -АКК или контрикал для профилактики развития фибринолиза в участке тромбирования травмы.

Экстракцию зуба следует проводить на фоне заместительной терапии препаратами фактора, при выраженном кровотечении - ушивание лунки.

При носовом кровотечении - тампонада носа.

В 1989 году в России была создана Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Общество больных гемофилией», которая защищает интересы больных и оказывает им разностороннюю поддержку. В 2005 году благодаря разработке и внедрению системы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) пациенты с гемофилией смогли рассчитывать на достаточное лечение. Следующим шагом, направленным на улучшение качества жизни больных, стало включение данного заболевания в 2007 году в программу «7 нозологий», финансируемую государством. Эти меры позволяют людям, страдающим гемофилией, получать необходимое лекарственное обеспечение и квалифицированную медицинскую помощь. В России сегодня существует 4 федеральных центра, где проводится систематическое наблюдение и стационарное лечение (включая оперативное) больных с гемофилией. Крупнейшим учреждением подобного профиля является Гематологический научный центр РАМН, отделение реконструктивно-восстановительного лечения больных гемофилией, где осуществляется 95 % операций, необходимых больным данным заболеванием. 150-200 операций в год!!

Диагноз ставят, как и во всем мире, основываясь на семейных анамнестических данных, первых клинических проявлениях и лабораторной диагностике параметров гемостаза. Диагноз по ДНК, наиболее точный, чаще проводится лишь как подтверждающий.

Для больных гемофилией в России разработан специальный паспорт, в котором за основу взяты международные аналоги. В паспорте указан тип гемофилии, что нужно делать при кровотечениях, адрес клиники, куда везти больного, если он без сознания, круглосуточный телефон. Такая информация является актуальной и для скоропомощных бригад, и для правоохранительных органов.

В России проблемами гемофилии занимается Гематологический научный центр РАМН, в котором создано специальное отделение для амбулаторной помощи больным, страдающим гемофилией, с круглосуточными выездными бригадами. Кроме того, существуют благотворительные организации и фонды помощи, список которых можно посмотреть на сайте Всероссийского общества гемофилии hemophilia.ru.

Остается нерешенной проблема финансирования. Во всем мире лечение осуществляется на бесплатной основе. В нашей стране помощь тоже бесплатна, но выделяемых денег не хватает для оказания лечебных услуг в полном объеме. Однако следует отметить, что до 2005 года примерно 10% детского населения России имело доступ к концентратам факторов крови, а к 2007 году этот показатель составил 70-80%.

Дальтонизм! Дальтони́зм , цветовая слепота - наследственная, реже приобретённая особенность зрения человека и приматов, выражающаяся в неспособности различать один или несколько цветов. Названа в честь Джона Дальтона, который впервые описал один из видов цветовой слепоты на основании собственных ощущений в 1794 году.

Причины нарушения!

У человека в центральной части сетчатки расположены цветочувствительные рецепторы - нервные клетки, которые называются колбочками. Каждый из трёх видов колбочек имеет свой тип цветочувствительного пигмента белкового происхождения. Один тип пигмента чувствителен к красному цвету с максимумом 552-557 нм [ источник не указан 106 дней ] , другой - к зелёному (максимум около 530 нм), третий - к синему (426 нм). Люди с нормальным цветным зрением имеют в колбочках все три пигмента (красный, зелёный и синий) в необходимом количестве. Их называют трихроматами.

Наследственная природа!

Передача дальтонизма по наследству связана с X-хромосомой и практически всегда передаётся от матери-носителя гена к сыну, в результате чего в двадцать раз чаще проявляется у мужчин, имеющих набор половых хромосом XY. У мужчин дефект в единственной X-хромосоме не компенсируется, так как «запасной» X-хромосомы нет. Разной степенью дальтонизма страдают 2-8 % мужчин, и только 0,4 % женщин.

Некоторые виды дальтонизма следует считать не «наследственным заболеванием», а скорее - особенностью зрения. Согласно исследованиям британских учёных , люди, которым трудно различать красные и зелёные цвета, могут различать множество других оттенков. В частности, оттенков цвета хаки, которые кажутся одинаковыми людям с нормальным зрением. Возможно, в прошлом такая особенность давала её носителям эволюционные преимущества, например, помогала находить пищу в сухой траве и листьях.

Приобретенный!

Это заболевание, которое развивается только на глазу, где поражена сетчатка или зрительный нерв. Этому виду дальтонизма свойственно прогрессирующее ухудшение и трудности в различении синего и жёлтого цветов.

Причинами появления приобретенных нарушений цветовосприятия являются:

Возрастные изменения - помутнение хрусталика (катаракта). Снижается и зрение вдаль, и цветовосприятие;

Нарушение цветового зрения, вызванные приемом различных медикаментов (постоянное или временное);

Травмы глаза, затрагивающие сетчатку или зрительный нерв.

Известно, что И. Е. Репин, будучи в преклонном возрасте, пытался исправить свою картину «Иван Грозный и сын его Иван 16 ноября 1581 года». Однако окружающие обнаружили, что из-за нарушения цветового зрения Репин сильно исказил цветовую гамму собственной картины, и работу пришлось прервать.

Виды клинические проявления!

Клинически различают полную и частичную цветовую слепоту.

Реже всего наблюдается полное отсутствие цветного зрения .

Частичная цветовая слепота

Красные рецепторы нарушены - наиболее частый случай:

Дихромия

Протанопия (protanomaly, deuteranomaly)

Синий и жёлтый участок спектра не воспринимаются:

Дихромия - тританопия (tritanopia) - отсутствие цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, встречается крайне редко. При тританопии все цвета спектра представляются оттенками красного или зелёного.

Дейтеранопия - слепота на зелёный цвет

Аномалии по трём цветам (tritanomaly)

Диагностика!

Характер цветового восприятия определяется на специальных полихроматических таблицах Рабкина. В наборе имеется 27 цветных листов - таблиц, изображение на которых (обычно цифры) состоит из множества цветных кружков и точек, имеющих одинаковую яркость, но несколько различных по цвету. Человеку с частичной или полной цветовой слепотой (дальтонику), не различающему некоторые цвета на рисунке, таблица кажется однородной. Человек с нормальным цветовосприятием (нормальный трихромат) способен различить цифры или геометрические фигуры, составленные из кружков одного цвета.

Дихроматы: различают слепых на красный цвет (протанопия), у которых воспринимаемый спектр укорочен с красного конца, и слепых на зелёный цвет (дейтеранопия). При протанопии красный цвет воспринимается более тёмным, смешивается с тёмно-зелёным, тёмно-коричневым, а зелёный - со светло-серым, светло-жёлтым, светло-коричневым. При дейтеранопии зелёный цвет смешивается со светло-оранжевым, светло-розовым, а красный - со светло-зелёным, светло-коричневым. Проф ограничение! - Слайд Лечение - слайд

Генные болезни

Генные болезни -это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы-наследственные заболевания.

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов-белков. Любая мутация гена ведёт к изменению структуры или качества белка

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель > измененный первичный продукт > цепь биохимических процессов в клетке > органы > организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

• * синтез аномального белка;
• * выработка избыточного количества генного продукта;
• * отсутствие выработки первичного продукта;
• * выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки -- лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

1. Аутосомно-доминантные моногенные болезни. Известно более 3700 таких болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или нарушениями регуляции экспрессии генов.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. Так, синдромы Опица и Опица-Фриаса встречаются главным образом у мужчин и распознаются по наличию гипоспадии. Алопеция считается доминантным признаком, но проявляется преимущественно у мужчин (а у женщин наблюдается при нарушениях метаболизма стероидных гормонов, например при избытке тестостерона).

Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм (даже внутри одной семьи). Полиморфизм зависит от пенетрантности и экспрессивности аллеля. Пенетрантностью аллеля называют частоту его проявления в популяции. Экспрессивностью аллеля называют выраженность его проявления у одной особи. При полной пенетрантности аллеля признак наблюдается у всех особей популяции. При неполной пенетрантности признак наблюдается не у всех особей. Организм, несущий дефектный аллель с низкой экспрессивностью, может иметь нормальный фенотип. При неполной пенетрантности или низкой экспрессивности аллель "теряется" в одном или нескольких поколениях и может быть принят за новую мутацию при последующем проявлении.

Мутация доминантного гена в половых клетках проявляется, как правило, уже в первом поколении потомков. Поэтому вновь возникающие мутации считаются основной причиной аутосомно-доминантных болезней. Показано, что риск некоторых болезней этой группы повышен у детей пожилых отцов. Таким образом, возраст отца является фактором, предрасполагающим к возникновению мутаций доминантных генов.

Болезнь, обусловленная дефектом доминантного гена с нормальной экспрессивностью, обычно проявляется во всех поколениях одной семьи. Исключение составляют случаи, когда мутация доминантного гена детальна или существенно снижает фертильность (как за счет нарушения образования гамет, так и за счет снижения выживаемости плода). Вероятность наследования дефектного гена ребенком составляет:

• * 100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену;
• * 75%, если оба родителя гетерозиготны;
• * 50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену.

Наследование гена аутосомно-доминантной болезни не зависит от пола ребенка и тяжести болезни у родителя. Нельзя прогнозировать тяжесть болезни у ребенка по фенотипу родителя. У здоровых родителей, уже имеющих одного ребенка с аутосомно-доминантным заболеванием, повторный риск рождения ребенка с тем же заболеванием низок.

Гиперплазия и неоплазия эндокринных желез, подобно другим семейным опухолевым болезням, обычно наследуется аутосомно-доминантно. Примеры: синдромы МЭН типа I, IIа и IIb; факоматоз; синдром Горлина-Гольца (базальноклеточный невус).

2. Аутосомно-рецессивные болезни. Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами, и молекулярных гомозигот с идентичными мутациями в обеих аллелях.

Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже - дефектами структурных белков. Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. генный болезнь наследование мутация

Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.

Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами.

По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и женщины.

Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько, например:

• * родители здоровы;
• * больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное наследование - вертикального наследования обычно нет);
• * мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней, ограниченных полом;
• * кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей.

Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности аутосомнорецессивного наследования:

• * чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше вероятность, что больные - дети от близкородственных браков;
• * если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля, вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны (носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%;
• * если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном наследовании;
• * если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их дети будут больны.

Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у взрослых, в том числе гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемоглобинопатии, некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные болезни накопления с поздним началом.

Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики.

Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз. Если в каждой семье по два ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6 семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной семье оба ребенка будут больны.

Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный диагноз, даже если другие члены семьи здоровы.

Наследование аутосомно-рецессивных болезней может быть ограничено полом, например мужской псевдогермафродитизм при недостаточности 5альфа-редуктазы.

Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:

• * 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;
• * 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;
• * 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;
• * поторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровно-родственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии).

Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

3. Болезни, сцепленные с Х- или Y-хромосомами. Болезни, сцепленные с полом, в подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на Х-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки.

На Yp1a локализуется ген SRY, кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пола.

1) Болезни X-сцепленные: общие сведения.

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).

Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.

Характерные черты Х-сцепленного наследования:

В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери.

Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.

• * У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы.
• * У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.
• * У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.

Х-сцепленное доминантное наследование:

• * Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.
• * Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.
• * Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.
• * У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+), а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола:

• * заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;
• * больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;
• * у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов, вызванных гибелью плодов мужского пола.

Пример такого заболевания - недержание пигмента.

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта.

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

2) Болезни Y-сцепленные. На Y-хромосоме расположено всего несколько генов, из которых самый примечательный - ген определения пола SRY, кодирующий фактор развития яичка. Транслокации между Х- и Y-хромосомами иногда приводят к появлению женщин с кариотипом XY, у которых на Y-хромосоме нет гена SRY. Наоборот, у мужчин с кариотипом XX одна из Х-хромосом несет копию гена SRY. Точечные мутации, нарушающие функцию гена SRY, также приводят к появлению женщин с кариотипом XY. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, из которых самый явный - мужской фенотип, передаются только от отца к сыну. Из-за небольшого количества генов на Y-хромосоме число Y-сцепленных болезней невелико, однако микроделеции в гене фактора азооспермии (AZF1), расположенном на длинном плече Y-хромосомы, выявляют у 18% мужчин с тяжелой формой олигоспермии или азооспермии.