Лекция химиопрепараты и антибиотики. Факторы, влияющие на успех или неудачу в антибиотикотерапии Факторы влияющие на эффективность антимикробной терапии

Перевод Л. Бредневой

Ежегодно обновляемое пособие представлено авторами на Зальцбургском международном медицинском семинаре «Инфекционные заболевания», основанном Американско-австрийским фондом при финансовой поддержке Института «Открытое общество» (Фонда Джорджа Сороса) и содействии правительства Австрии в 1993 г. Вашему вниманию предлагается дополненное и переработанное издание 2008 г. Пособие отличает исключительно ясное, четкое изложение основ антимикробной терапии, ее современного состояния.

Использование материалов пособия и их публикация разрешены авторами.

Доктор Робертс – профессор Вейл-Корнеллского медицинского университета, адъюнкт-профессор Рокфеллеровского университета, практикующий врач Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя и Мемориального госпиталя для лечения больных раком и сопредельными заболеваниями (Нью-Йорк).

Последипломное образование и медицинскую степень доктор Робертc получил в Дормутском колледже и Темплском университете на медицинском факультете. Закончив резидентуру по внутренним болезням, два года служил в военном исследовательском институте Волтера Рида. Затем работал в качестве приглашенного исследователя и доцента в лаборатории клеточной физиологии и иммунологии Рокфеллеровского университета, после чего стал штатным сотрудником Корнеллского университета.

Последние 35 лет доктор Робертс заведует кафедрой инфекционных заболеваний, является действующим Президентом медицины, директором и деканом филиалов Корнеллского медицинского центра.

Нью-Йоркский госпиталь наградил доктора Робертса за обучение персонала в 1981 г., а в 1983-1984, 1995-1996, 1998-1999 гг. он признан студентами второго года обучения одним из наиболее уважаемых преподавателей в медицинском колледже Корнеллского университета. Пять лет был директором курса патологической физиологии у студентов второго года обучения.

Доктор Робертс – автор более 140 статей по инфекционной патологии, 30 глав книг и редактор 2 учебников. Круг его интересов включает вопросы молекулярной эпидемиологии полирезистентных грамположительных микроорганизмов, в частности ванкомицинрезистентный Enterococcus faecium, метициллинрезистентный Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, пенициллинрезистентный Streptococcus pneumoniae.

Доктор Робертс входит в редколлегии различных медицинских журналов, является членом различных профессиональных организаций, включая общество докторов Американских колледжей и общества инфекционистов Америки.

Доктор Барри Хартман получил степень доктора медицины на медицинском факультете Государственного медицинского центра Херши и Медицинского центра Корнеллского университета (штат Пенсильвания).

Свои главные исследования доктор Хартман провел до 1985 г. в лаборатории Александра Томаша (Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк), изучая механизм метициллинрезистентного Staphylococcus aureus. Барри Хартман оставил лабораторию для продолжения клинической практики и преподавательской деятельности.

Доктор Хартман в настоящее время является практикующим профессором Вейл-Корнеллского медицинского колледжа и практикующим врачом Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя в области внутренних и инфекционных заболеваний. Он получил несколько наград за преподавательскую деятельность. Круг его профессиональных интересов – антибиотики и резистентность к ним, хирургические инфекции, эндокардит, СПИД.

Свойства идеального антимикробного препарата

1. Селективная активность.

2. Бактерицидность.

3. Способность не вызывать значительную резистентность.

4. Соответствие терапевтическому ряду пенициллины/аминогликозиды.

5. Отсутствие токсичности.

6. Наличие постоянной антибактериальной активности – «срок хранения».

7. Низкая стоимость.

8. Удобство применения, per os однократно в день.

Факторы, влияющие на выбор антимикробного препарата

1. Контроль за чувствительностью микроорганизма к антибиотикам (АБ).

2. Токсичность АБ: нет препаратов полностью безопасных; дополнительная токсичность.

3. Возраст и масса тела пациентов. Женщинам в период беременности и детям противопоказаны тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фторхинолоны; пациентам пожилого возраста (с заболеваниями почек) – ванкомицин, аминогликозиды.

4. При осложнении инфекционных заболеваний бактериальным шоком показано внутривенное введение высоких доз АБ широкого спектра действия.

5. Анатомическая локализация инфекции – проникновение в спинномозговую жидкость.

6. Сопутствующие заболевания печени и почек (метаболизм или экскреция АБ).

7. Антибактериальная специфичность препаратов.

8. Бактерицидная активность препаратов: «скомпрометированный хозяин», сердечные клапаны, остеомиелит, менингит.

9. Экскреция препаратов: экскреция нафциллина происходит в печени в отличие от пенициллина, экскреция которого происходит в почках. Хлорамфеникол метаболизируется в печени путем конъюгации, поэтому его нельзя назначать новорожденным.

10. Взаимодействие препаратов.

11. Генетические факторы.

Противопоказаны:

При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (гемолизе) – сульфаниламиды, нитрофураны, хлорохин/примахин;

При нарушении ацетилирования (внезапном или постепенном) – изониазид.

12. Согласие пациента.

13. Стоимость препарата.

Причины неудач применения антибактериальной терапии

1. Неправильный диагноз.

2. Резистентность микроорганизма к АБ.

3. Необычная иммунная защита.

5. Ограниченные инфекции.

6. Инородное тело.

Ошибки в применении антибактериальной терапии
Поликлиническая практика

1. АБ – наиболее часто назначаемые препараты (15% случаев).

2. 60% пациентов с простудой, вирусными заболеваниями получают антибактериальную терапию (обычно пенициллин, тетрациклин или макролиды).

3. Каждый четвертый гражданин США принимает АБ 1 раз в год (при этом в 90% случаев АБ не назначены врачом).

Госпитальная практика

1. Каждый третий пациент получает АБ:

45% – один препарат;

20% – два препарата;

5% – четыре препарата (отделения интенсивной терапии).

2. Обосновано назначение лишь трети лекарственных средств (ЛС; успокоительные, слабительные).

3. 2/3 пациентов либо не нуждаются в антибактериальной терапии, либо получают неадекватную дозировку препарата.
Недостатки антибактериальной терапии

1. Несвоевременная идентификация возбудителя: эмпирическое назначение аминогликозидов может препятствовать обнаружению культур микобактерий.

2. Побочные реакции.

3. Микробная резистентность.

4. Возникновение госпитальных суперинфекций при одновременном использовании четырех АБ (отделения интенсивной терапии).

5. Высокая стоимость антибактериального лечения:

Затраты на разработку ЛС в США в 2002 г. составили 403 млн долларов; в 2006 г. – 1 млрд долларов;

В 2006 г. продажи рецептурных препаратов в мире составили 602 млрд долларов; в США – 252 млрд долларов;

Нью-Йоркский пресвитерианский госпиталь в 2006 г. насчитывал 2 400 коек (both campuses), при этом расходы на приобретение всех ЛС составили 125 млн долларов, на приобретение АБ – 20 млн долларов (16%).

Механизмы действия антибактериальных препаратов
1. Ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты:

Пириметамин;

Сульфаниламиды;

Триметоприм.
2. Ингибирование синтеза белка:

Аминогликозиды;

Хлорамфеникол;

Клиндамицин;

Эритромицин и пролонгированные макролиды;

Тетрациклины;

Синерцид-квинпристин-дальфопристин;

Линезолид.
3. Влияние на клеточную мембану:

Амфотерицин В;

Нистатин;

Полимиксин;

Имидазолы;

Триазолы;

Даптомицин.
4. Ингибирование синтеза клеточной стенки:

β-лактамы:

Пенициллины;

Цефалоспорины;

Карбапенемы (имепинем);

Монобактамы (азтреонам);

Ванкомицин.
5. Ингибирование ДНК-полимеразы:

Фторхинолоны.
6. РНК-синтез:

Рифампицин.

Определение чувствительности АБ

1. Диско-диффузная техника (Кирби – Майера метод):

Автоматизированные системы «Микроскан» или «Витек».

2. Микробная ингибирующая концентрация/микробная поддерживающая концентрация:

Метод разведения в бульоне/агаре;

Титрационный микропланшет – 2 разведения;

Е-тест.
Определение концентрации АБ

1. Сывороточный бактерицидный тест (Shchicter).

2. Радиоиммуноферментный (РИФ) тест.

3. Энзимный (ELISA, EMIT) тест.

4. Хроматографический (GLS, HPLC) тест.

Механизмы резистентности микроорганизмов

1. Изменение мишени действия ЛС (центра связывания) – приобретенная невосприимчивость.

2. Влияние на транспорт АБ в бактериальную клетку (проникающий барьер) или повышенное выведение из клетки (например тетрациклина).

3. Инактивация или детоксикация АБ в промежуточной среде.

4. Блокирование реакций или метаболической чувствительности к АБ.

5. Создание неблагоприятных условий для метаболизма АБ.

6. Избыточный синтез ферментов.

7. Метаболический антагонизм.

Примеры резистентных микроорганизмов

1. Ампициллинрезистентный Haemophilus influenzae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.

2. Пенициллинрезистентная Neisseria gonorreae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.

3. Обширный спектр β-лактамаз, продуцируемых Klebsiella pneumoniae.

4. Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, внутренняя резистентность.

5. Пенициллинполирезистентный Streptococcus pneumoniae, внутренняя резистентность.

6. Ванкомицинполирезистентные энтерококки и стафилококки.

Фармакологические особенности АБ
I. Распределение:

Низкая концентрация в цереброспинальной жидкости:

Бензатин пенициллин – эффективны максимальные парентеральные дозы;

Макролиды;

Клиндамицин;

Цефалоспорины (І и ІІ поколения);

Аминогликозиды;

Тетрациклины;

Фторхинолоны – максимальные дозы позволяют достичь достаточной концентрации.

II. Метаболизм – экскреция:

А. Печень:

1. Нафциллин.

2. Макролиды.

3. Клиндамицин.

4. Хлорамфеникол.

5. Тетрациклины/тигециклин.

6. Сульфаниламиды.

7. Фторхинолоны.

8. Линезолид.

9. Дальфопристин/квинпристин (синерцид).

Б. Почки:

1. Пенициллины (нафциллин).

2. Ванкомицин.

3. Цефалоспорины (цефперазон, цефтриаксон).

4. Аминогликозиды.

5. Сульфаниламиды.

6. Липопептид/даптомицин.

7. Полимиксины.

III. Побочные реакции:

1. Местные реакции при пероральном, парентеральном, внутриоболочечном введении:

Гиперчувствительные реакции – β-лактамазы:

Немедленный тип (IgE);

Замедленный тип (IgG);

Эозинофилия.

2. Зависящие от дозы: токсическое воздействие на почки, ЦНС, костный мозг.

3. Иммунологические: повреждение оболочек эритроцитов и лейкоцитов (пенициллин).

4. Приготовление ЛС:

Na соль вместо К соли (1,6 милиэкв K/1 МЕ пенициллина – 4,2 милиэкв Na/г);

Арбенициллин/тикарцилин: консервант (парабен), лактоза;

Синдром Фанкони – при приеме тетрациклина с истекшим сроком годности.

5. Повышение температуры тела вызывает любой из АБ.

6. Взаимодействие препаратов.

7. Идиосинкразия.

Антибактериальная профилактика
1. Принципы антибактериальной профилактики:

Частое развитие инфекций после воздействия микроорганизмов;

Инфекция, вызванная одним микроорганизмом;

Наличие эффективных нетоксичных антибиотиков;

Короткий курс приема.
2. Единственный возбудитель – короткий курс профилактики:

Неонатальная офтальмия;

Бактериальный менингит;

Заболевания, передающиеся половым путем;

Инфекционный эндокардит.
3. Единственный возбудитель – длительный курс профилактики:

Острая ревматическая атака;

Туберкулез;

Путешествия в эндемические районы;

Неонатальная инфекция, вызванная Streptococcus B;

Пневмоцистоз;

После спленэктомии.
4. Множественные возбудители – длительный курс профилактики:

Рецидивирующие урологические инфекции;

Рецидивирующие респираторные инфекции;

Грамотрицательный сепсис у пациентов с нейтропенией;

Пациенты после трансплантации органов с вирусными/грибковыми поражениями.
5. Множественные возбудители – короткий курс профилактики:

A. Предоперационная профилактика:

Кардиологическая хирургия;

Сосудистая хирургия;

Ортопедическая хирургия;

Отоларингологическая хирургия;

Гастроинтестинальная хирургия;

Урологическая хирургия;

Акушерство и гинекология.

Б. Взгляд на профилактику перед хирургическим вмешательством:

Неотъемлемый риск развития инфекции в операционной ране;

Логическое обоснование профилактики;

Выбор момента времени и продолжительности применения антибактериальных препаратов;

Выбор антибактериального препарата.

Пенициллины
I. Натуральные пенициллины:

Пенициллин G* – растворимый кристаллин, растворимый прокаин, бензатин, феноксиэтил;

Пенициллин V* – феноксиметил пенициллин.
II. Полусинтетические пенициллиназорезистентные пенициллины:

Метициллин, нафциллин, оксациллин*;

Диклоксациллин*, клоксациллин.
III. Аминопенициллины:

Ампициллин (IV), амоксициллин*.
IV. Карбоксипенициллины:

Карбенициллин, тикарциллин.
V. Уреидопенициллины:

Пиперациллин.
VI. Комбинация ингибиторов β-лактамаз:

Ампициллин+сульбактам (Уназин)* – парентерально;

Амоксициллин+клавуланат* – перорально;

Тикарциллин+клавулановая кислота (Тиментин) – парентерально;

Пиперациллин+тазобактам (Зосин)* – парентерально.

Пенициллиназочувствительные пенициллины – узкий спектр действия:

Водный пенициллин G* (кристаллин, бензилпенициллин) – Пфизерпен;

Бензилпенициллин G прокаин – Пфизерпен, Кристициллин;

Бензилпенициллин G бензатин – Бициллин-LA, Пермапен;

Фенитициллин пенициллин (феноксиэтил) – Максипен, Синтициллин;

Пенициллин V калиевая соль* (феноксиметил) – Компоциллин-VK, V-Циллин К.

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, Viridans Streptococci, пневмококки, менингококки, гонококки).

2. Грамположительные бактерии (Listeria, дифтероиды, Clostridia, Anthrax).

3. Грамотрицательные бактерии (Pasteurella multocida, Streptobacillus monilifomis, не продуцирующие β-лактамазы бактероиды).

4. Спирохеты.

5. Actinomyces israeli.

Пенициллиназорезистентные пенициллины – ограниченный спектр:

Нафтициллин натриевый (Унипен);

Оксациллин натриевый* (Простафлин,Бактоцил);

Клоксациллин натриевый (Тегопен);

Диклоксациллин натриевый* (Динапен, Верациллин).

Антимикробный спектр действия:

Грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, стрептококки группы А, пневмококки).

Пенициллины, активные в отношении грамотрицательных бактерий:
1. Аминопенициллины:

Ампициллин:

Безводные формы (Омнипен, Пенбритин);

Натриевые соли (Полициллин-N);

Тригидрат (Полициллин-N);

Амоксициллин* (Лароцин).
2. Карбоксипенициллины:

Карбенициллин инданил натриевый (Геоциллин);

Тикарциллин (Тикар).
3. Уреидопенициллины:

Пиперациллин (Пипрацил).

Антимикробный спектр активности:
Ампициллин:

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, пневмококки, энтерококки).

2. Грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки).

3. Грамположительные бактерии (Listeria).

4. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, кроме S. typhosa, Shigella, H. influenzae).

5. Спирохеты (Borrelia burgdorferi, T. Pallidum).

Тикарциллин:

1. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas).

Уреидопенициллины*:

1. In vitro: высокоактивны в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая Klebsiella, Serratia, Salmonella, Pseudomonas, B. fragilis, Enterococcus.

2. Фармакокинетика: период полураспада составляет 50-60 мин, высокий уровень содержания в желчи, выведение с мочой.

3. Преимущества: широкий спектр действия; чувствительны по отношению к ампициллину, карбенициллину и цефалотинрезистентным штаммам; отсутствие нефротоксичности; мононатриевая соль.

4. Недостатки: чувствительны к β-лактамазам S. аureus, E. coli, Klebsiella.

Ввиду непредвиденной резистентности в отношении колоний Pseudomonas (20%) не могут быть использованы в качестве монотерапии.

Комбинации ингибиторов β-лактамаз:

1. In vitro: спектр активности больше чем у амоксициллина, ампициллина, тикарциллина или пиперациллина, против микробов, продуцирующих специфические β-лактамазы (S. аureus, H. influenzae, гонококка, Klebsiella, Moraxella, бактероиды).

2. Имеют минимальную антибактериальную активность (сульбактам обладает активностью в отношении Acinetobacter).

3. Соотношение в сыворотке ампициллина/сульбактама (приблизительно 9:1) необходимо для оптимального подавления лактамаз, необходимый уровень не достигается в цереброспинальной жидкости из-за разницы проникновения в спинномозговую жидкость.

Антипсевдомональные пенициллины
ТИКАРЦИЛЛИН ПИПЕРАЦИЛЛИН

карбенициллин
тикарциллин+клавулановая кислота
пиперацилин+тазобактам*

Цефалоспорины
(β-лактамы и дигидротиазиновое кольцо; табл.1)
Первое поколение:

Парентеральные:

Цефалотин (Кефлин);

Цефазолин* (Анцеф);

Цефрадин (Велозеф).

Пероральные:

Цефалексин* (Кефлекс);

Цефадроксил* (Дурацеф);

Цефрадин (Велозеф).

Второе поколение:

Цефаклор* (Цеклор);

Цефлокситин* (Мефоксин);

Цефуроксим* (Зинацеф);

Цефотетан (Цефотан);

Цефпрозил* (Цефзил);

Цефдинир (Омницеф);

Цефуроксим акситил* (Цефтин);

Цефиксим (Супракс);

Лоракарбеф (Ларадид);

Цефподоксим* (Вантин);

Цефдиторен (Спектрацеф).

Третье поколение. Особенности: возросла резистентность к β-лактамазам, увеличилось время полураспада, повысился уровень содержания в крови, проникновения в спинномозговую жидкость, активность по отношению к Pseudomonas aeruginosa:

Цефотаксим (Клафоран) в педиатрическом формуляре;

Цефтриаксон* (Роцефин);

Цефтризоксим (Цефизокс);

Цефтазидим* (Фортаз);

Цефтибутен* (Седакс).

Четвертое поколение:

Цефепим* (Максипим).

Молекулярная структура третьего поколения цефалоспоринов:

Позиция 1 – увеличение активности в отношении гонококков.

Позиция 3 – ответственна за развитие кровотечений, дисульфурановых реакций.

Позиция 7 – увеличивает круг стабильности и резистентности к β-лактамам, период полураспада, уменьшает активность в отношении грамположительных бактерий.

Второе поколение цефалоспоринов:

Группа А (H. influenzae):

Цефуроксим*.

Группа В (анаэробы):

Цефокситин*;

Цефотетан.

Третье поколение цефалоспоринов:

Воздействующие на кишечную флору:

Цефтриаксон*;

Цефотаксим*;

Цефтизоксим.

Воздействующие на псевдомонаду:

Цефтазидим*.
Четвертое поколение цефалоспоринов:

Цефепим*.

Показания к назначению цефалоспоринов третьего поколения:

Респираторные, кардиологические, кишечные, урогинекологические инфекции, инфекции мягких тканей, вызванные:

Грамотрицательными микроорганизмами, резистентными к доступным в настоящее время АБ;

Грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к аминогликозидам у пациентов со сниженной функцией почек;

Грамотрицательный бактериальный менингит;

Цефтриаксон – при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans;

Цефтриаксон – при поражении ЦНС при болезни Лайма.

Уникальные особенности цефалоспоринов третьего поколения:

Активны в отношении грамотрицательной кишечной палочки:

β-лактамная резистентность;

Обладают бактерицидным действием;

Высоко активны по отношению к чувствительным грамотрицательным бактериям (гонококкам);

Активны по отношению к полирезистентным грамотрицательным бактериям;

Активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефразидим, цефепим);

Проникают в спинномозговую жидкость;

Имеют удлиненный период полураспада.

Недостатки:

1. Стоимость.

2. Ограниченная грамположительная активность.

3. Дисульфурановые реакции и кровотечения, связанные с метилтиотетразол-цепочкой в третьей позиции (цефоперазон).

4. Диарея, псевдомембранозный колит.

5. Суперинфицирование энтерококками+ кандидой.

6. Возникающая резистентность.

Индивидуальные особенности:

1. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефоперазон, цефепим).

2. Увеличенное время полураспада (цефтриаксон).

3. Печеночный клиренс (цефтриаксон).

4. ЦНС – поражения при инфекции Лайма (цефтриаксон).

Карбапенемы

Тиенамицин – нестабилен.

Имипенем* – быстро метаболизируется, не активен в моче, оказывает токсическое действие на почки.

Примаксим* = имипенем+циластатин (ингибитор дегидропептидазы) – комбинация делает возможным повышение активности в моче.
Верное назначение («магическая пуля») – активен в отношении:

Грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов;

Анаэробов (широчайший спектр действия для любых парентеральных микробов);

Резистентных микроорганизмов – метициллинрезистентного S. aureus (MRSA), метициллинрезистентного S. epidermidis (MRSE), Pseudomonas maltophilia, Pseudomonas сepacia.

Доза: 500 мг каждые 6 ч внутривенно.

Проблемы:

1. Минимальная концентрация в спинномозговой жидкости.

2. Судороги , связанные с дозой (у пожилых, при почечной недостаточности).

3. Возникающая резистентность: P. aeruginosa (не используется в качестве монотерапии или профилактики).

4. Перекрестная аллергия с β-лактамами (10-25%).

Меропенем (Меррем) :

Стабильность по отношению к почечной дегидропептидазе;

Возможны незначительные судороги;

Спектр действия подобен таковому имипенема;

Одобрен в лечении менингитов у детей.

Эртапенем (Инванз)*:

Однократная дневная доза;

Ограниченная активность в отношении Pseudomonas, Acinetobacter, энтерококков.

Дорипенем (Дорибакс)*:

Широкий спектр активности;

Возможное увеличение активности по отношению к Pseudomonas.

Монобактамы (натуральные)
Азтреонам (Азактам)*:

Активность в отношении пенициллинсвязывающего белка-3 только грамотрицательных бактерий (включая Pseudomonas);

Резистентен в отношении β-лактамов гонококка;

Отсутствует активность по отношению к грамположительной флоре и анаэробам;

Применяется при инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, или у пациентов с почечной недостаточностью;

Отсутствует перекрестная аллергия с β-лактамами;

Повышает функциональные печеночные тесты.

Доза: 1-2 г каждые 6-8 ч внутривенно при тяжелой гонококковой инфекции.

Ванкомицин
Спектр активности:

Грамположительные кокки (Viridans streptococci, энтерококки, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae);

Грамположительные бактерии (дифтероиды, Clostridium).
Клинические показания:
1. Резистентные микроорганизмы.

Системные инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами:

Метициллинрезистентным S. аureus;

Метициллинрезистентным S. epidermidis;

Пенициллинрезистентным Streptococcus pneumoniae;

Другими грамположительными резистентными микроорганизмами.

Первоначальная эмпирическая терапия при клапанном эндокардите, предположительно вызванном метициллинрезистентным S. epidermidis.

Системная инфекция, вызванная S. аureus у больных, находящихся на гемодиализе.
2. Аллергия к пенициллину.

Назначается как альтернативная терапия у пациентов с задокументированной аллергией к пенициллину.
Терапевтические показания:

Энтерококковая инфекция;

Инфекция, вызванная S. aureus;

Инфекция, вызванная S. epidermidis.

3. Пероральный ванкомицин: назначение обосновано только после неудачной терапии или при тяжелых побочных реакциях, вызванных метронидазолом (метронидазол – препарат выбора для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile) .
Другие антибиотики с грамположительной активностью

Тейкопланин-гликопептид – одобрен для применения в Европе, но не в США.

Рамопланин-депсипептид – применяется местно и перорально.

Даптомицин-липопротеин (Кубицин).

Телитромицин-кетолид (Кетек) – из-за гепатотоксичности используется ограничено.

Тигециклин-глицилциклин (Тигасил) – подобен миноциклину.

Далбаванцин-липогликопептид – подобен тейкопланину, с длительным периодом полураспада.

Синерцид (инъекционный стрептограмин)*:

Дериват пристинамицина IA, квинипристина IIA (B) и далфопристина (A). Комбинация в соотношении 30:70 обеспечивает синергичную активность;

Связывается с 50S-субъединицей рибосом;

Проявляет бактериостатическое действие в отношении E. faecium (в отношении E. faecalis резистентен);

Высокая внутриклеточная активность и длительный эффект после окончания антибиотикотерапии.

Дозы: 7,5 мг/кг каждые 8 или 12 ч.
Побочные реакции:

Флебит (44%);

Повышение активности трансаминаз;

Синдром миалгии/артралгии.

Линезолид (Зувокс)*:

Входит в новый класс оксазолидинонов;

Cелективно связывается с 50S-субъединицей рибосом;

Высокая активность в отношении грамположительных микроорганизмов;

Бактериостатик (МПК90 (минимальная подавляющая концентранция – 2 мг/мл);

Пероральная и внутривенная форма выпуска (100% биодоступность).

Дозы: 400 и 600 мг каждые 12 ч.
Возможные побочные реакции: подавляет синтез моноаминоксидазы, вызывает супрессию костного мозга, неврит глазного нерва, периферическую нейропатию, лактоцидоз.

Даптомицин (Кубицин)*:

Липопептид – обладает бактерицидными свойствами;

Воздействует на бактериальную мембрану;

Повышает уровень креатинфосфокиназы;

Активен в отношении грамположительных бактерий, включая ванкомицинрезистентные микроорганизмы.
Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, не применяется при бактериемии.
Однократная дневная доза: 4 против 6 мг/кг /в/в.
Противопоказан пациентам с пневмонией – инактивируется сурфактантом.

Телитромицин (Кетек)*:

Входит в класс кетолидов;

Дериват 14-членного кольца макролидов (Кларитромицин);

Селективная активность по отношению к Допамину 11 и V из 23S-единицы рибосом (РНК);

Действует в отношении внебольничных микроорганизмов респираторной группы;

Сохраняющаяся активность в отношении erm-, mef-промежуточных макролидов, резистентных к S. pneumoniae;

Пероральная форма выпуска кислотостабильна, прием однократный.
Побочные реакции:

Могут усилиться симптомы миастении;

Гепатотоксичность, включая острый некроз гепатоцитов.

Аминогликозиды

Стрептомицина сульфат*

Неомицина сульфат (Мицифрадин)

Канамицина сульфат (Кантрекс)*

Гентамицина сульфат (Гарамицин)*

Тобрамицин (Небсин)*

Амикацин (Амикин)*

Нетилмицин (Нетромицин)

Спектиномицина дигидрохлорид (Тробицин)*
Спектр активности:

Грамотрицательные бактерии (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas);

In vitro активен в отношении стафилококков, энтерококков, микобактерий в качестве комбинированной терапии;

Спектиномицин применяется только при лечении гонореи.
Специальные рекомендации в отношении дозировки: однократная дневная доза у пациентов с нормальной функцией почек.

Побочные реакции аминогликозидов:

1. Токсичность в отношении VIII пары черепных нервов:

Вестибулярной ветви: стрептомицин, гентамицин, тобрамицин;

Слуховой ветви: неомицин, канамицин, амикацин.

2. Нефротоксичность.

3. Паралич дыхательной мускулатуры, вызванный неостигмином.

4. Реакции гиперчувствительности встречаются редко.

5. Редко – парестезии и периферические нейропатии.

6. In vitro гентамицин инактивируется карбенициллином.

Показания к комбинированной терапии:

Начальная терапия, когда этиологический фактор неизвестен.

Полимикробная инфекция.

Маловыраженная или «замедленная» лекарственная резистентность к микобактерии туберкулеза.

Синергизм – результат действия совместного применения лекарственных средств в виде потенциирования эффекта одного препарата другим (табл.2 .).

Антибиотики широкого спектра действия
Хлорамфеникол (Хлоромицетин)* – используется редко ввиду потенциального развития апластической анемии.

Тетрациклины:

Тетрациклина гидрохлорид (Ахромицин V)*;

Тетрациклина фосфат (Тетрекс);

Демеклоциклин (Декломицин);

Доксициклин (Вибрамицин)*;

Миноциклин (Миноцин);

Тигециклин (Тигасил)*.
Спектр активности:
1. Хлорамфеникол:

Грамположительные кокки (пневмококки, S. aureus, E. faecium);

Грамотрицательные кокки (менингококки);

Грамотрицательные бактерии (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, P. mirabilis, S. typhi, S. paratyphi, B. fragilis, H. Influenzae);

Риккетсия.
2. Тетрациклины:

Грамотрицательные бактерии (направленная чувствительность);

Donovania granulomatis (паховая гранулема);

H. ducreyi (шанкроид);

Mycoplasma pneumoniae;

Treponema pallidum;

Chlamydia (орнитоз, трахома, венерическая лимфогранулема, неспецифический уретрит);

Риккетсия;

Ureaplasma urealyticum;

Borrelia burgdorferi (Лайм-боррелиоз);

Ehrlichia.

Клинические показания к назначению тетрациклинов приведены в табл.3
Клинические показания к назначению хлорамфеникола:

1. Тиф и паратиф.

2. Системная инфекция, вызванная H. influenzae.

3. Абсцесс мозга, вызванный Bacteroid fragilis.

4. Альтернативный пенициллину препарат при пневмококковой и менингококковой инфекции.

5. Альтернативный тетрациклину препарат при риккетсиозах.

6. Альтернативный доксициклину препарат при эрлихиозе.

Эритромицин:

Эритромицина эстолят не входит в NYH-формуляр;

Эритромицина этилсукцинат (Эритроцин, Педиамицин)*;

Эритромицина глюцептат;

Эритромицина лактобионат (Эритроцина лактобионат)*;

Эритромицина стеарат (Эритроцина стеарат)*.

Пролонгированные макролиды:

Азитромицин;

Кларитромицин (Биаксин)*;

Диритромицин (Динабак).

Производные нитроимидазола:

Метранидазол (Флагил)*;

Тинидазол*.
Линкозамиды:

Клиндамицина гидрохлорид (Клеоцин)*;

Клиндамицина пальмитрат гидрохлорид;

Клиндамицина фосфат*.

Противотуберкулезные препараты:

Рифампицин (Римактан)*;

Рифабутин (Микобутин)*;

Рифамиксин (Ксифаксин)* – невсасываемое производное рифампицина.
Спектр активности:
1. Эритромицин:

Грамположительные кокки (стрептококки группы A, пневмококки, S. aureus);

Грамотрицательные кокки (гонококки);

Treponema pallidum;

Mycoplasma pneumoniae;

Legionella pneumophila;

Borrelia burgdorferi;

Chlamydia pneumoniae.
2. Макролиды пролонгированного действия (в дополнение к спектру активности эритромицина):
Азитромицин:

Toxoplasma gondii;

Chlamydia trachomatis;

Cryptosporidia;

M. avium-комплекс – в качестве профилактики у ВИЧ-позитивных пациентов.

Кларитромицин:

M. avium-комплекс;

H. influenzae;

Moraxella catarrhalis;

Chlamydia pneumonia;

Helicobacter pylori.

Диритромицин – спектр действия подобен таковому эритромицина.
3. Производные нитроимидазола:

Метронидазол* (см. клинические показания);

Тинидазол*.
4. Линкозамиды:
Клиндамицин:

Грамположительные кокки (стрептококки группы A, Streptococcus viridans, S. aureus);

Bacteroides fragilis;

Toxoplasma gondii (в сочетании с пириметамином).

Рифампицин:

Грамположительные кокки (S. aureus, S. epidermidis);

Грамотрицательные кокки – менингококки;

M. tuberculosis и M. leprae;

Legionella pneumophila.

Рифамбутин:

Mycobacterium avium-комплекс (профилактика);

Mycobacterium tuberculosis.

Рифамиксин:

Диарея путешественника;

C. difficile – в стадии изучения;

Воспалительные заболевания кишечника.

Клинические показания
1. Эритромицин:

Альтернативный препарат для лечения стрептококковой инфекции группы А и пневмококковой инфекции.

Инфекции (кожи и мягких тканей) легкой степени тяжести, вызванные S. aureus.

Инфекции, вызванные Mycoplasma pneumoniae.

Инфекции, вызванные Legionella pneumophila.

Инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Энтериты, вызванные Campylobacter jejeuni.

Коклюш.

Дифтерия.

Инфекции, вызываемые Rochalimaea.
2. Макролиды пролонгированного действия (в дополнение к показаниям к применению эритромицина):

Азитромицин:

Диарея при криптоспоридиозе;

Токсоплазмоз;

Профилактика Mycobacterium avium-комплекса.

Кларитромицин:

Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-комплексом, и профилактика Mycobacterium avium-комплекса;

Лайм-боррелиоз.
3. Производные нитроимидазола:
Метронидазол/тинидазол:

Амебиаз;

Жиардиаз (лямблиоз);

Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile;

Трихомониаз;

Неспецифический вагинит, вызванный Gardnеrella;

Анаэробная гнойная инфекция, вызванная B. fragilis;

Helicobacter pylori в комбинации с висмутом и тетрациклином или амоксициллином.
4. Линкозамиды:
Клиндамицин:

Инфекции (кожи и мягких тканей) средней степени тяжести, вызванные S. aureus, включая внебольничные штаммы MRSA.

Аспирационная пневмония.

Бабеоз.

Хориоретинит, вызванный Toxoplasma gondii.

Анаэробная гнойная инфекция.
5. Противотуберкулезные препараты**:
Рифампицин, клинические показания:
Профилактика:

Менингококковая инфекция.

Инфекции, вызванные Hаemophilus influenzae.
Комбинированная терапия:

Туберкулез.

Инфекции, вызванные другими микобактериями.

Тяжелые стафилококковые инфекции:

а) эндокардит или остеомиелит, вызванный Staphylococcus aureus;

б) эндокардит, вызванный Staphylococcus epidermidis.

Легионеллез.

Рифамбутин, клинические показания:
Профилактика:

Mycobacterium avium-комплекс.

Рифамиксин (Ксифаксон), клинические показания:

Диарея путешественника.

Общие показания для этой группы препаратов (см. выше).

Побочные действия, характерные для взаимодействия рифампицина с рядом препаратов приведены в табл.4

Сульфаниламиды

Сульфатиазин

Сульфизоксазол (Гантризин)

Сульфаметоксазол (Гантанол)

Салицилазосульфапиридин (Азулфидин)

Антимикробный спектр активности:

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А), профилактика острого ревматизма.

2. Грамотрицательные кокки (менингококки).

3. Грамотрицательные бактерии (индивидуально по чувствительности).

4. Нокардиоз.

Триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим, Септра)*:

1. Грамотрицательные кокки (гонококки).

2. Грамотрицательные бактерии (род Hemophilus, S. typhosa, род Enterobacteriaceae).

3. Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii.

4. Нокардиоз.

5. Staphylococcus aureus – MRSA и MSSA.

6. Stenotrophomonas maltophilia.
Фосфомицин (Монурал):

1. Органический фосфонат.

2. Грамотрицательные бактерии (индивидуально по чувствительности).

3. Однократная доза для лечения инфекций урологического тракта, вызванных E. faecalis, E. coli.
Сульфаниламиды и клинические показания к их применению (табл.5).

Фторхинолоны

Фторхинолоны – синтетические препараты, дериваты налидиксовой кислоты.
I поколение:

1. Норфлоксацин (Нороксин).

2. Ципрофлоксацин (Ципро)*.

3. Офлоксацин (Флоксин).

4. Ломефлоксацин (Максаквин).

5. Эноксацин (Пенетрекс).
II поколение:

1. Левофлоксацин (Леваксин)*.

2. Моксифлоксацин (Авелокс).

3. Гемифлоксацин (Фактив).
Широкий спектр действия in vitro – активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

Мeningococci;

Legionella;

Mycoplasma;

Гонококков;

Chlamidia;

Микроорганизмов, вызывающих кишечную патологию (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter):

Pseudomonas aeruginosa (ципрофлоксацин и левофлоксацин);

Метициллинрезистентного S. aureus;

Микобактерий (M. tuberculosis, M. avium);

Анаэробов (моксифлоксацин).
Резистентность к фторхинолонам проявляют:

Анаэробы;

Пневмококки;

Стрептококки группы А, устойчивые к цефалоспоринам I поколения;

Метициллинрезистентный S. aureus (внезапно возникший).
Клинические показания:

Инфекции урологического тракта;

Энтериты;

Бронхиты;

Инфекции костей и суставов;

Левофлоксацина – пневмококковые инфекции, включая пенициллинрезистентные штаммы, внебольничные пневмонии.
Полимиксин (Колистиметат)

Поверхностно-активный агент в отношении мембраны бактериальной клетки, связывает фосфолипиды, вводится в/в или в/м.
Активен только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Резервный антибиотик в отношении мультирезистентных микробов.
Побочные эффекты:

Нефротоксичность – при нарушении функции почек необходимо корректировать назначения (избегать совместного применения с аминогликозидами);

Нейротоксичность, в том числе вероятность нейромышечной блокады с параличом дыхательных мышц.

Мупироцин (Бактробан)

Ингибирует белок посредством изолейцил t-РНК синтетазы.

Первично активен по отношению к грамположительным микроорганизмам.
Используется только местно при наличии:

Назальных MRSA-колоний;

Грамположительных инфекций кожи.

Ретапамулин (Алтабакс)*

Ингибирует синтез белка 50S-рибосомальной единицей.
Используется только местно при наличии:

Streptococcus pyogenes (не одобрен для лечения MRSA).

Тигециклин (Tигасил)

Ингибирует белок – подобен тетрациклину.
Активен в отношении:

Грамположительных микроорганизмов;

Грамотрицательных микроорганизмов;

Анаэробов.
Показания:

Осложненные инфекции кожи;

Осложненные инфекции брюшной полости;

Нозокомиальные инфекции, вызванные Acinetobacter, Stenotrophomonas (не активен в отношении P. aeruginosa)

Дозы: 50 мг в/в каждые 12 ч, затем 100 мг в/в однократно в сутки. Снижать только при тяжелых нарушениях печени.
Побочные реакции:

Фоточувствительность;

Тошнота;

Рвота;

Повышение уровня печеночных ферментов.
Противопоказания:

Беременность;

Детский возраст.

Побочные реакции
I. Пенициллины:

1. Реакции гиперчувствительности (1-10%):

Немедленного типа – анафилактический шок, уртикарные высыпания и ангионевротический отек;

Замедленного типа – кореподобные высыпания на коже, сывороточная болезнь.

2. Положительная реакция Кумбса: гемолитическая анемия.

3. Клонические и генерализованные судороги при приеме высоких доз.

4. Метициллин – интерстициальный нефрит (эозинофилы в моче).

5. Анемия и лейкопения.

6. Температурная реакция.

7. Гиперкалиемия (в одном миллионе единиц пенициллина G 1,6 mEq K+).

8. Ампициллин:

Генерализованная сыпь (7-24%) у пациентов с инфекционным мононуклеозом и цитомегаловирусной инфекцией;

Гастроинтестинальные симптомы, чаще диарея.

9. Тикарциллин:

Гипернатриемия (в одном грамме двунатриевой соли содержится 4,7 mEq Na);

Тромбоцитопении с кровотечениями.

II. Цефалоспорины:

1. Реакции гиперчувствительности (1-2%).

2. Тромбофлебит.

3. Гематологические изменения: лейкопения, положительная реакция Кумбса без гемолиза.

4. Кровотечения, ассоциированные с дефицитом витамина К.

III. Ванкомицин:

1. Тромбофлебит.

2. Нефротоксичность.

3. Ототоксичность.

4. Синдром «краснокожего».

5. Тромбоцитопения.

IV. Эритромицин:

1. Местные раздражения:

Тромбофлебиты;

Гастроинтестинальные симптомы.

2. Холестатические гепатиты.

V. Клиндамицин:

1. Гастроинтестинальные симптомы.

2. Псевдомембранозный колит (C. difficile).

3. Повышение активности печеночных ферментов.

4. Лейкопения.

VI. Рифампицин:

1. Реакции гиперчувствительного типа.

2. Печеночная и почечная токсичность.

3. Кратковременные нарушения печеночных тестов.

4. Ярко-оранжевое окрашивание мочи и секретов.

5. Взаимодействие с ферментными препаратами.

VII. Хлорамфеникол:

1. Супрессия костного мозга.

2. Обратимая панцитопения (зависит от дозы).

3. Необратимая апластическая анемия (идиосинкразия, частота – 1 случай на каждые 25-40 тыс. приемов, наиболее часто возникает при пероральном и местном применении).

4. Синдром «серого младенца», обусловлен неспособностью печени метаболизировать препарат.

VIII. Тетрациклины:

1. Гастроинтестинальные симптомы (прямое воздействие).

2. Гепатотоксичность (зависит от дозы, возникает во время беременности).

3. Фоточувствительные реакции.

4. Повреждение эмали зубов при приеме детьми до 8 лет.

5. Миноциклин – головокружение.

IX. Метронидазол/Тинидазол:

1. Гастроинтестинальные симптомы (тошнота) – встречаются редко.

2. Металлический вкус во рту, стоматиты, глосситы – встречаются редко.

3. Дисульфирамподобные реакции при одновременном применении с алкоголем.

4. Парестезии.

X. Триметоприм-сульфаметоксазол:

1. Аллергические реакции (сыпи, мультиформная эритема, синдром Стивенсона – Джонсона, токсический эпидермальный некроз (сульфаметоксазол).

2. Фоточувствительные реакции (сульфаметоксазол).

3. Гиперкалиемия при высоких дозах триметоприма.

4. Билирубиновая энцефалопатия – гипербилирубинемия у новорожденных (сульфаметоксазол).

Гематологические нарушения, включая гемолитическую анемию, агранулоцитоз, билирубинемию и т. д.

XI. Фторхинолоны:

1. Лекарственные взаимодействия – повышает уровень теофиллина и кумадина.

2. Кристаллурия.

3. В эксперименте было выявлено разрушение хрящей у недоношенных животных – не назначать детям до 18 лет и беременным.

4. Связывается с антацидами – уменьшает всасывание.

5. Ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин повышают риск разрыва ахиллового сухожилия при травме.

6. Моксифлоксацин увеличивает QT-интервал (аритмия типа «пируэт»).

7. Гемифлоксацин – сыпь.

Противотуберкулезные препараты

1. Первичного выбора:

Изониазид

Рифампицин

Этамбутамол

Пиразинамид

(Стрептомицин)

2. Альтернативного выбора:

Парааминосалициловая кислота

Циклосерин

Этионамид

Капреомицин

Канамицин

Противогрибковые препараты
олиены:

Амфотерицин В (АмВ):

АмВ-липидный комплекс (Абелцет)

АмВ-коллоидная дисперсия (Амфолекс)

АмВ-липосомы (Амбисом)

Нистатин
Эхинокандины:

Каспофунгин (Канцидас)

Микафунгин (Микамин)

Анидулафунгин (Эраксис)

Препараты других групп:

Флюцитозин (Анкобан)

Имидазолы:

Клотримазол (Миселекс)

Миконазол (Монистат)

Кетоконазол (Низорал)
Триазолы:

Флюконазол (Дифлюкан)

Итраконазол (Споранокс)

Вориконазол (Вифенд)

Позаконазол (Ноксафил)

Противотуберкулезные препараты первичного выбора
Изониазид

1. Бактерицидный препарат, ингибирующий синтез миколевой кислоты – важного компонента клеточной мембраны.

2. При пероральном приеме хорошо адсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч.

3. Хорошо распределяется в организме, определяется в различных жидкостях (плевральной, асцитической), мокроте, слюне, а также в коже и мышцах.

4. Ацетилируется в печени и выводится почками:

Изониазид с низким уровнем ацетилирования (выпускается в США, странах Северной Европы) – более выражен токсический побочный эффект, связанный с высоким содержанием в крови (периферический неврит);

Изониазид с быстрым уровнем ацетилирования более гепатотоксичен.

5. Суточная доза для взрослых – 5 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 300 мг.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. kansasii.

7. Побочные реакции:

Гепатит (развивается преимущественно у лиц пожилого возраста, а также лиц, принимающих одновременно рифампицин и алкоголь ежедневно);

Умеренное повышение уровня трансаминаз;

Периферический неврит;

Индивидуальная гиперчувствительность.

Рифампицин

1. В зависимости от концентрации препарат может обладать либо бактериостатическими, либо бактерицидными свойствами. Ингибирует синтез пиразинамидазы посредством подавления ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

2. При приеме внутрь хорошо всасывается, проникает в ткани и распределяется в них.

3. Экскреция происходит с желчью (около 43%) и мочой (30-40%).Метаболизируется до диацетилированных форм.

4. Суточная доза для взрослых – 10 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 600 мг.

5. Спектр противотуберкулезной активности: M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum, некоторые штаммы M. avium.

6. Побочные реакции:

Ярко-розовый цвет жидких сред организма: слюны, слез, мочи, пота;

Кратковременное повышение печеночных проб.

Этамбутол
Фармакологические особенности:
1. Бактериостатическое действие проявляется в ингибировании синтеза одного или более продуктов обмена веществ чувствительного микроорганизма. Активен только в отношении делящейся бактериальной клетки.

2. Хорошо всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в сыворотке крови достигается через 2-4 ч после приема однократной дозы.

3. Проникает в ткани, при приеме высокой дозы препарат обнаруживается в эритроцитах, почках, легких, слюне.

4. 2/3 дозы выводится с почками в неизмененном виде и 15% – с мочой в виде метаболитов.

5. Суточная доза для взрослых – 15-25 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 2,5 г.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. marinum, 50% M. kansasii.

7. Побочные реакции:

Токсическое воздействие на глаза (снижение остроты зрения, утрата восприятия зеленого цвета, центральная скотома) зависит от дозы;

Гиперурикемия;

Аллергическая сыпь, анафилактический шок.

Пиразинамид
Фармакологические особенности:

1. Бактерицидный препарат. Антимикробная активность проявляется в зависимости от скорости метаболизма препарата (превращения в пиразоновую кислоту). M. tuberculosis продуцирует пиразаминазу, которая дезаминируется до активной формы пиразоновой кислоты.

2. При пероральном приеме хорошо всасывается, пик концентрации в плазме крови достигается через 2 ч после приема.

3. Проникает в ткани и жидкости, включая печень, легкие и спинномозговую жидкость.

4. 70% дозы выводится с мочой благодаря почечной фильтрации. Наибольшая часть выводится в качестве гидролизированных и гидроксилированных продуктов обмена.

5. Суточная доза для взрослых – 15-30 мг/кг перорально; максимальная суточная доза – 2-3 г.

6. Спектр активности: M. tuberculosis.

7. Побочные реакции:

Гепатит;

Гастроинтестинальные нарушения;

Гиперурикемия;

Артралгия;

Гипертермия.

Стрептомицин
Фармакологические особенности:
1. Бактерицидный препарат, ингибирует синтез белка чувствительного микроорганизма, необратимо связываясь с 30S-субъединицей рибосом.

2. При пероральном приеме плохо всасывается, необходимо в/м введение для достижения адекватного уровня в сыворотке крови.

3. Хорошо распределяется в средах организма, однако плохо проникает в спинномозговую жидкость, даже у пациентов с воспалением мозговых оболочек.

4. Выводится в неизмененном виде с мочой благодаря почечной фильтрации.

5. Суточная доза для взрослых – 15 мг/кг в/м, максимальная суточная доза – 1 г.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii.

Антимикробная терапия (АТ) - вид терапии, предполагающий использование антимикробных препаратов (АМП) - группы лекарственных средств (ЛС), действие которой избирательно направлено на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие, вирусы. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определённые роды и виды микроорганизмов.

Все АМП, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд специфических свойств: мишень для их действия находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма; активность данной группы ЛС не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием у микроорганизмов лекарственной устойчивости/резистентности.

Прогресс в области клинической микробиологии, существенно расширивший представления о возбудителях инфекционных заболеваний, а также неизменная потребность в новых классах АМП, обусловленная распространением антибиотикорезистентных возбудителей и растущими требованиями к безопасности фармакотерапии, превратили АМП в самую многочисленную группу ЛС. Так, в РФ в настоящее время используется более 30 групп АМП, а общее число препаратов (без учета генериков) превышает 200.

АМП, как и другие ЛС, подразделяются на группы и классы (пенициллины, цефалоспорины, макролиды и т.д.). Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР).

Необходимо отметить, что между АМП одного поколения или класса, незначительно отличающимися по химической структуре, могут быть существенные различия по фармакодинамике и фармакокинетике. Поэтому их неверно рассматривать как взаимозаменяемые.

Виды антимикробной терапии и критерии выбора АМП

АТ может быть этиотропной и эмпирической. Этиотропная АТ - это целенаправленное применение АМП, активных в отношении установленного возбудителя инфекции. Данный вид АТ является наиболее рациональным, так как позволяет выбрать препарат(-ы) узкого спектра с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность.

Эмпирическая АТ - это применение АМП до получения сведений о возбудителе инфекционного процесса и его чувствительности к АМП. Она составляет основу современной терапии внебольничных инфекций. Эмпирическая АТ проводится с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой их чувствительности к доступным АМП. При этом по возможности, следует учитывать локальные данные антибиотикорезистентности потенциальных патогенов. Существует несколько общих принципов назначения системных АМП, обеспечивающих их наиболее эффективное использование в клинической практике:

• Точно поставленный диагноз , позволяющий определить с одной стороны локализацию инфекционного процесса, с другой - предполагаемого возбудителя.
• Обоснованность применения АМП . Некоторые бактериальные и многие вирусные инфекции не требуют специфического лечения. В то же время их применение способствует селекции антибиотико­резистентных штаммов микроорганизмов и создаёт потенциальный риск развития НР.
• Выбор оптимального АМП/комбинации АМП с учётом характера инфекции, её локализации и тяжести течения, а также индивидуальных особенностей пациента и фармакологических свойств ЛС. Известно, что большинство инфекционных заболеваний на сегодняшний день может успешно лечиться одним препаратом (монотерапия), однако в опредёленных случаях следует использовать одновременно два и более АМП (комбинированная терапия).

При комбинировании нескольких АМП, возможно получение in vitro различных эффектов в отношении определённого микроорганизма: аддитивное действие, синергизм, антагонизм. Существует несколько показаний для использования комбинаций АМП:

1. Профилактика формирования резистентности микроорганизмов к АМП . Несмотря на то, что данное показание является одним из наиболее частых при назначении комбинированной АТ, преимущества такого подхода доказаны только в отдельных клинических ситуациях - туберкулёз, инвазивная синегнойная инфекции. Это же показание лежит в основе использования рифампицина в комбинации с другими АМП для лечения стафилококковых инфекций.
2. Лечение инфекций полимикробной этиологии . При ряде полимикробных инфекций достаточно использования монотерапии АМП. В то же время, в некоторых случаях (например, при интраабдоминальных инфекциях, вызванных смешанной аэробной и анаэробной микрофлорой), возникает необходимость в использовании комбинаций препаратов. В то же время необходимо отметить, что подобному подходу существует альтернативы в виде назначения карбапенемов, ингибиторозащищённых пенициллинов или антианаэробных фторхинолонов (моксифлоксацин).
3. Эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенией или инфекциями неясной этиологии . В случае необходимости начинать терапию до получения результатов микробиологического исследования, целесообразно назначение комбинации АМП, позволяющей охватить возможно более широкий спектр предполагаемых возбудителей. В последующем после получения результатов микробиологического исследования возможен перевод пациента на монотерапию.
4. Синергизм . Использование комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами со сниженной чувствительностью, является чрезвычайно привлекательным подходом. Однако в условиях in vivo только при ограниченном числе инфекций комбинированная АТ оказалась более эффективной, чем монотерапия. Одним из наиболее показательных примеров является терапия энтерококкового эндокардита. Лечение данного заболевания пенициллинами в монотерапии приводит к высокой частоте неэффективности вследствие того, что энтерококки имеют сниженную природную чувствительность к данному препарату. Добавление к пенициллину гентамицина или стрептомицина приводит и in vitro , и in vivo к синергизму с достижением клинической эффективности, аналогичной таковой при стрептококковом эндокардите. Более высокая клиническая эффективность комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro , по сравнению с монотерапией была продемонстрирована у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

В то же время следует помнить, что комбинированная АТ, как правило, является более дорогой терапевтической альтернативой. Кроме того, совместное применение нескольких АМП повышает вероятность развития НР, причём в случае их появления чрезвычайно сложно определить, с каким конкретно препаратом связаны НР. Необходимо избегать использования неизученных комбинаций АМП, так как они могут ослаблять действие друг друга и ухудшать исход лечения пациента.

• Выбор оптимального режима дозирования (разовой дозы, кратности применения) и пути введения, показаний к мониторингу его концентрации в сыворотке крови.
• Определение продолжительности АТ . За некоторым исключением, оптимальная продолжительность АТ остается не до конца определённой в связи с отсутствием клинических исследований, направленных на изучение данного вопроса. Рекомендуемая продолжительность АТ основывается преимущественно на анализе клинического опыта ведения пациентов с определённой инфекцией и может зависеть от многих факторов - возбудителя, локализации инфекции, состояния иммунной системы, наличия значимых сопутствующих заболеваний и осложнений. Для пациентов с нетяжёлыми инфекциями длительность приёма АМП обычно не превышает 7-14 дней, в литературе всё чаще появляются исследования, свидетельствующие о возможности ещё большего сокращения сроков применения АМП при респираторных инфекциях; а приём одной дозы фосфамицина является высокоэффективной терапевтической альтернативой лечения острого неосложнённого цистита. В то же время пациентам с иммуносупрессией, некоторыми бактериальными (остеомиелит, эндокардит, хронический простатит) и вирусными инфекциями (хронический гепатит, ВИЧ-инфекция) необходимы продолжительные курсы АТ.

Наиболее значимые характеристики АМП и факторы со стороны пациента, определяющие выбор АМП представлены в таблице. Рациональная АТ должна обеспечивать максимально высокую вероятность клинического излечения (тактическая цель) и минимальный риск развития и распространения антибиотикорезистентности (стратегическая цель). Поскольку для лечения одной и той же инфекции на рынке обычно присутствует несколько терапевтических альтернатив со сходными микробиологическими и клиническими характеристиками, немаловажную роль при выборе АМП играют стоимость терапии и удобство применения.

Таблица. Факторы, значимые при выборе АМП для эмпирической АТ

№	Пациент	АМП
1	Возраст, генетические особенности	Данные об эффективности
2	Эпидемиологические данные	Данные о профиле безопасности
3	Тип инфекции по месту возникновения - внебольничные, связанные с оказанием медицинской помощи (включая нозокомиальные)	Спектр и уровень природной активности
4	Локализация и степень тяжести инфекции	Данные о распространённости вторичной резистентности
5	Предшествующая АТ	Характер действия в терапевтических концентрациях («цидное» или «статическое»)
6	Известная гиперчувствительность к АМП	Проникновение в труднодоступные очаги и через естественные барьеры (гематоэнцефалический, капсула предстательной железы)
7	Сопутствующие заболевания
8	Функция органов элиминации
9	Беременность, кормление грудью

Возраст пациента является одним из существенных факторов при выборе АМП. Так, у детей раннего возраста и пожилых пациентов существуют некоторые особенности в этиологии инфекций, что в первом случае обусловлено внутриутробным инфицированием и недостаточной зрелостью иммунной системы, во втором - наличием хронических сопутствующих заболеваний и физиологическим ослаблением факторов противоинфекционной защиты. Вероятность инфицирования микроорганизмов с определёнными механизмами вторичной резистентности также может зависеть от возраста. Так, известным фактором риска выявления пенициллинорезистентного S. pneumoniae является возраст моложе 2 и старше 65 лет.

С возрастом может меняться и фармакокинетика АМП. Так, рН желудочного сока у детей в возрасте до 3 лет и у лиц старше 60 лет выше по сравнению с другими возрастными группами. Это обусловливает, в частности, увеличение всасывания у них пероральных пенициллинов. Другим примером является функция почек, которая снижена у новорождённых и пожилых пациентов. Вследствие этого дозу АМП, которые выводятся преимущественно через почки, необходимо корригировать пропорционально степени уменьшения клубочковой фильтрации. Новорождённые также отличаются незрелостью ферментных систем печени, изменением распределения АМП вследствие большего объёма внеклеточной жидкости, более низким содержанием альбуминов в плазме крови. Лица пожилого возраста нередко получают другие ЛС в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний, поэтому они больше подвержены риску лекарственных взаимодействий, а НР на АМП регистрируются у них достоверно чаще. Ряд АМП (например, фторхинолоны) не разрешён к применению у детей, другие имеют возрастные ограничения (в частности, тетрациклины не применяются у детей в возрасте до 8 лет). При выборе АМП как у детей, так и у пожилых пациентов особое внимание нужно уделять удобству назначенного режима АТ. Для детей при пероральном приёме актуально использование специальных детских лекарственных форм, у пожилых пациентов нужно стремиться к назначению АМП с 1-2-кратным приёмом в сутки, что повышает комплаентность к проводимой терапии.

Генетические и метаболические особенности . Наличие генетических и метаболических особенностей также может оказать значительное влияние на использование или переносимость некоторых АМП. Так, например, скорость конъюгации и биологической инактивации изониазида определена генетически. Так называемые «быстрые ацетиляторы» наиболее часто встречаются среди азиатской популяции, «медленные» - в США и Северной Европе. Сульфаниламиды, хлорамфеникол и некоторые другие препараты способны вызывать гемолиз у лиц с дефицитом глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы.

Анализ предшествующего приёма АМП позволяет оценить их переносимость, в том числе наличие и характер аллергических реакций. Кроме того, факт недавнего приёма АМП (1-3 месяца до развития данного эпизода инфекции) значим с точки зрения оценки структуры потенциальных возбудителей и профиля их антибиотикорезистентности.

Место возникновения инфекции играет ключевую роль при выборе режима эмпирической АТ, так как определяет структуру возбудителей и их чувствительность к АМП. Внебольничные инфекции развиваются у пациентов, находящихся вне стационара. К нозокомиальным относят инфекции, развившиеся у пациента не менее чем через 48 ч с момента госпитализации при условии, что при поступлении в стационар признаков инфекции не наблюдалось, и пациент не находился в инкубационном периоде инфекционного заболевания. К этой же категории относят инфекции, явившиеся следствием предшествующей госпитализации (≤90 дней) и инфекционные заболевания у медицинских работников. Наряду с традиционным термином «нозокомиальная инфекция» в последние годы используется термин «инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи», который более полно отражает факт связи инфицирования с пребыванием пациента в стационаре. К этой категории, в частности, относятся инфекции, развивающиеся у лиц в учреждениях длительного пребывания (дома престарелых, инвалидов, хосписы и др.). Структура возбудителей внебольничных инфекций и их профиль чувствительности к АМП, как правило, является легко прогнозируемым и не требует дополнительных исследований. Этиология нозокомиальных инфекций зависит от многих факторов - профиля стационара, контингента пациентов, политики применения АМП. Нозокомиальные инфекции могут вызываться так называемыми «оппортунистическими» патогенами с относительно невысокой вирулентностью, которые широко распространены в окружающей среде, устойчивы ко многим внешним факторам и быстро приобретают резистентность к АМП.

Выбор АМП для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций представляет непростую задачу. Он предполагает регулярный мониторинг структуры возбудителей и антибиотикорезистентности в конкретном ЛПУ и его структурных подразделениях, который должен включать оценку распространённости штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), MRSA, уровень продукции металлобеталактамаз среди P. aeruginosa и Acinetobacter spp., устойчивость возбудителей нозокомиальных инфекций к фторхинолонам, аминогликозидам и ингибиторозащищённым пенициллинам.

Локализация инфекции является чрезвычайно важным моментом не только при выборе конкретного АМП, но и пути его введения и режима дозирования. Для обеспечения эффективной элиминации возбудителя концентрация АМП в очаге инфекции должна достигать адекватного уровня (как минимум, быть не ниже МПК в отношении возбудителя). Концентрации АМП, в несколько раз превышающие МПК, как правило, обеспечивают более высокую клиническую эффективность, однако могут быть трудно достижимыми в ряде очагов. Наибольшую проблему для достижения терапевтических концентраций и эффективной элиминации возбудителей представляют инфекции в так называемых «забарьерных» органах (инфекции ЦНС, простаты, глазного яблока), локусах с нарушенным кровоснабжением (абсцессы), при наличии инородных тел (шунты, искусственный сустав и др.) Для прогнозирования клинической эффективности чаще всего используются сывороточные концентрации АМП. Однако их прогностическая ценность в большинстве случае (за исключением бактериемии) носит относительный характер, так как может существенно отличаться от тканевых концентраций АМП.

Тяжесть инфекции играет решающее значение при определении сроков начала АТ и пути введения АМП. Известно, что у пациентов с тяжёлыми инфекциями целесообразно как можно раннее с момента постановки диагноза назначение АМП, так как это достоверно улучшает прогноз. Так, временной интервал для принятия решения об инициации АТ при сепсисе не должен превышать 60 минут, при внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов - 4 часа. Выбор оптимального пути введения АМП определяется тяжестью клинических проявлений инфекции и возможностью перорального приёма ЛС, которая, в свою очередь, зависят от общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний. У пациентов с нетяжёлыми инфекциями АМП назначаются внутрь, при этом предпочтение следует отдавать препаратам с высокой и предсказуемой биодоступностью, которая не зависит от приёма пищи и других ЛС. При тяжёлых, особенно угрожающих жизни инфекциях (сепсис, менингит и др.) АТ должна начинаться с внутривенного введения АМП. В дальнейшем при клиническом улучшении возможен перевод пациента на пероральный приём того же или близкого по спектру АМП. Такой режим лечения известен как «ступенчатая» терапия, при равной с парентеральным введением эффективности он обеспечивает существенное сокращение затрат и более раннюю выписку пациента из стационара. Необходимо отметить, что лечение пациентов в стационаре не всегда должно начинаться с парентерального введения АМП, у лиц с нетяжёлой инфекцией и благоприятным преморбидным фоном можно начинать АТ сразу с пероральных лекарственных форм препаратов.

В чрезвычайно редких случаях возможно интратекальное или интравентрикулярное введение некоторых АМП плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер при терапии менингитов, вызванных полирезистентными штаммами возбудителей. В то же время, внутривенное введение АМП позволяет достигать терапевтических концентраций в плевральной, перикардиальной, перитонеальной или синовиальной полостях, вследствие чего их введение непосредственно в вышеуказанные области не рекомендуется.

Функция печени и почек является одним из наиболее важных факторов при решении вопроса о выборе АМП, особенно в случае, если высокие сывороточные или тканевые концентрации препарата являются потенциально токсичными. Так как большинство АМП частично или полностью выводятся через почки, в случае нарушения их функции для многих из них требуется коррекция режима дозирования (дозы и/или кратности применения). Исходя из степени влияния почечной недостаточности на экскрецию АМП можно разделить на 3 группы:

1. ЛС, которые применяются в обычной дозе. К ним, например, относится большинство макролидов, цефтриаксон, цефоперазон, феноксиметилпенициллин, клиндамицин.
2. ЛС, которые противопоказаны при почечной недостаточности, так как экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек. В эту группу относят нефторированные хинолоны, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклин.
3. ЛС, режим дозирования которых меняется в зависимости от степени почечной недостаточности.

Инактивация некоторых АМП (макролиды, линкозамиды, тетрациклины и др.) может существенно замедляться при нарушении функции печени. Следует отметить, что в условиях печёночной недостаточности при приёме таких АМП за счёт возрастающей «нагрузки» на гепатоциты, в свою очередь, увеличивается риск развития печёночной комы. Поэтому при наличии клинических и/или лабораторных признаков печёночной недостаточности необходима коррекция режима дозирования, либо отказ от приёма АМП, интенсивно метаболизирующихся в печени. Каких-либо чётких рекомендаций по коррекции дозы АМП при печёночной недостаточности не существует, обычно в случае тяжёлых заболеваний печени суточная доза уменьшается на 50%.

Беременность и лактация . Выбор АМП у беременных и кормящих грудью также представляет определённые сложности. Считается, что все АМП в той или иной степени способны проникать через плаценту, вследствие этого их назначение беременным может оказывать прямое воздействие на плод. Однако степень проникновения АМП и «последствия» для плода могут существенно варьировать. В настоящее время используется несколько классификаций, определяющих безопасность применения АМП у беременных. Широкое распространение в РФ получили категории риска, разработанные FDA (Администрация по контролю за ЛС и пищевыми продуктами США). В соответствии с критериями, приведёнными ниже, все АМП по риску применения у плода делятся на 5 категорий:

А - в контролируемых исследованиях у беременных женщин не выявлено риска неблагоприятного действия на плод. Повреждающее действие на плод маловероятно.

В - исследования у животных не выявлено риска для плода; в исследованиях у животных были получены данные о нежелательном действии на плод, однако эти данные не подтвердились в контролируемых исследованиях у беременных женщин.

С - исследования у животных выявили неблагоприятное действие на плод, контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременной, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск, либо исследования у животных и беременных женщин не проводились.

D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск (ситуация, угрожающая жизни женщины, при которой другие ЛС неэффективны или не могут применяться).

Х - исследования у животных и клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные на основании опыта применения ЛС у человека; риск, связанный с применением ЛС у беременной, превышает потенциальную пользу. Данная группа ЛС противопоказана беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим адекватные методы контрацепции.

Несмотря на практически полное отсутствие клинически подтверждённых данных о тератогенном потенциале АМП у людей, источником информации могут быть исследования у животных, а также анализ практического опыта применения в рамках эпидемиологических исследований. Так, на сегодняшний день известно, что большинство пенициллинов и цефалоспоринов безопасны для плода при использовании у беременных. В то же время, например, метронидазол обладал тератогенным эффектом у грызунов, поэтому его не рекомендуется назначать беременным в I триместре.

Практически все АМП проникают в грудное молоко. Количество препарата, проникающее в молоко, зависит от степени его ионизации, молекулярной массы, растворимости в воде и липидах. В большинстве случаев концентрация АМП в грудном молоке является достаточно низкой. Однако даже низкие концентрации определённых ЛС способны привести к неблагоприятным последствиям для ребёнка. Так, например, даже малые концентрации сульфаниламидов в грудном молоке могут приводить к повышению уровня несвязанного билирубина в крови (вытесняя его из связи с альбуминами) у недоношенных новорождённых.

Следует подчеркнуть, что при отсутствии достоверных данных о безопасности того или иного АМП у беременных и/или кормящих от их применения лучше воздерживаться. Кроме того, назначение любого АМП у данной категории пациентов должно тщательно мониторироваться в связи с отсутствием препаратов с подтверждённой в контролируемых исследованиях безопасностью для плода (категория А).

Оценка эффективности антимикробной терапии

Основным методом оценки эффективности АТ у конкретного пациента является мониторинг клинических симптомов и признаков заболевания, а также результатов параклинических методов обследования. Для некоторых АМП (например, аминогликозиды, ванкомицин) может проводиться мониторинг их сывороточных концентраций с целью профилактики развития токсических эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Ещё одним методом мониторинга эффективности терапии является определение бактерицидного титра сыворотки (использовался у пациентов с остеомиелитом, бактериемией и инфекционным эндокардитом). Принцип метода основан на инкубации серийных разведений сыворотки пациента с бактериальной взвесью возбудителя с целью определения максимального разведения, при котором подавляется рост или наступает гибель выделенного у больного микроорганизма. Согласно результатам многоцентрового исследования, пиковый и остаточный титры, соответственно, по крайней мере, 1:64 и 1:32 являются прогностическими показателями эффективности терапии инфекционного эндокардита. Однако вследствие сравнительно низкой стандартизации метода, он не нашёл широкого распространения в клинической практике.

Эффективность эмпирически назначенной АТ оценивается в течение 48-72 ч с момента начала лечения, при достаточном клиническом ответе АТ продолжается, при отсутствии должного эффекта - пересматривается. Смена режима АТ проводится при документированной клинической неэффективности, развитии угрожающих здоровью или жизни пациента НР, вызванных АМП, при применении препаратов, имеющих ограничения по длительности применения вследствие кумулятивной токсичности (например, аминогликозиды, хлорамфеникол).

К смене АМП в случае неэффективности нужно подходить осмысленно с учётом особенностей клинической картины заболевания и характеристик препарата. Неудачи АТ могут быть связаны со множеством причин. При этом в первую очередь нужно оценить правильность постановки диагноза, так как многие неинфекционные заболевания вызывают сходные с инфекциями клинические симптомы. Отсутствие эффекта от проводимой АТ может быть связано с неправильным выбором АМП, который выполнен без учёта его природной активности и уровня антибиотикорезистентности ключевых патогенов, поздним началом лечения, использованием низких доз, нерационального пути введения и недостаточной продолжительностью курса АТ.

Эффективность АМП может снижаться при одновременном назначении других ЛС, обладающих антагонизмом, либо оказывающих влияние на метаболизм и выведение АМП. Даже при должной чувствительности возбудителя к АМП возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие его физико-химических свойств, недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера вокруг очага инфекции, присоединения суперинфекции.

Следует отметить, что лихорадка, являющаяся одним из ключевых клинических проявлений инфекции, может развиваться и на приём АМП. Применение этиотропных средств должно дополняться адекватной дезинтоксикационной терапией, а также использованием препаратов или средств патогенетической терапии, улучшающих прогноз (вазопрессоры, кислородотерапия, дексаметазон, активированный протеин С и др.). Не менее важным является учёт комплаентности к проводимой терапии.

1. Что подразумевается под обострением хронического обструктивного заболевания легких?

Инфекции дыхательных путей, исходя из анатомических и клинических предпосылок, традиционно подразделяют на инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) обычно имеют вирусную этиологию, характеризуются нетяжелым течением, отмечается возможность самопроизвольного выздоровления. Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), как правило, имеют бактериальную этиологию, характеризуются более тяжелым течением и необходимостью проведения терапии. В свою очередь ИНДП подразделяют на острый бронхит, пневмонию, обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и обострение бронхоэктатической болезни. Эти заболевания различаются по этиологической структуре, в частности по удельному весу вирусных и бактериальных возбудителей, по тяжести течения и потребности в специфических лечебных вмешательствах. Однако такой подход является упрощенным, поскольку ИВДП и ИНДП могут существовать одновременно или последовательно у одного и того же больного. Более того, клинические проявления заболеваний дыхательных путей довольно неспецифичны и не позволяют однозначно определить не только анатомическую область поражения, но и саму инфекционную этиологию заболевания. Например, кашель возникает как при респираторных инфекциях (ИВДП и ИНДП), так и при интерстициальной патологии легких, левожелудочковой недостаточности и может быть проявлением нежелательных лекарственных явлений. Таким образом, клинические проявления респираторных инфекций неоднозначны, их трактовка является довольно субъективной, и одному и тому же больному с определенным набором клинических симптомов разными врачами может быть выставлен различный диагноз.

Факторы, затрудняющие диагностику ИНДП :

— отсутствие четкой связи между клиническими симптомами и анатомической областью поражения;

— субъективность при выявлении физикальных признаков респираторных инфекций;

— субъективность при трактовке совокупности клинических симптомов респираторных инфекций;

— отсутствие четкого общепринятого подхода к диагностике ИНДП;

— отсутствие общепринятого определения различных нозологий при проведении клинических исследований, вытекающие из этого различия в исследуемых группах больных, а в итоге — в результатах;

— субъективный подход при выборе жесткости излучения при проведении рентгенографии органов грудной клетки;

— субъективный подход при оценке рентгенограмм: результаты компьютерной томографии доказывают возможность наличия пневмонии при нормальной рентгенограмме легких.

Обострение ХОЗЛ (в англоязычной литературе используется термин «acute exacerbation», что дословно переводится как «острое обострение») развивается на фоне хронического течения заболевания, имеющего свое собственное определение, обсуждение которого выходит за рамки данной работы. В настоящий момент продолжаются попытки разработать определение обострения ХОЗЛ (ОХОЗЛ), которое было бы приемлемым и для клинических, и для исследовательских целей.

В руководстве Британского торакального общества под ОХОЗЛ понимается «ухудшение ранее стабильного состояния», проявлениями которого могут быть повышение гнойности и/или количества мокроты, одышка, сухие свистящие хрипы, напряженность грудной клетки и задержка жидкости .

Недавний консенсус описывает ОХОЗЛ как «стойкое ухудшение состояния больного по сравнению со стабильным течением заболевания с учетом возможных ежедневных колебаний, которое характеризуется острым началом и требует изменения обычной терапии .

Наиболее употребляемым является определение понятия ОХОЗЛ, предложенное N.R. Antho nisen et al. и основанное на клинических проявлениях этого состояния . Для постановки диагноза ОХОЗЛ требуется наличие одного и более из нижеследующих признаков: повышение гнойности мокроты, повышение продукции мокроты и/или усиление одышки. Если присутствует только один из этих трех компонентов, тогда еще требуется наличие минимум одного дополнительного симптома: боль в горле, насморк, лихорадка, увеличение количества сухих свистящих хрипов или кашля, или увеличение частоты дыхательных движений или частоты сердечных сокращений на 20 % по сравнению с исходными уровнями.

В соответствии с более поздним подходом об ОХОЗЛ говорят при наличии минимум двух выраженных симптомов (одышка, гнойность мокроты, ее количество) или одного выраженного и одного слабо выраженного симптома (насморк/заложенность носа, сухие свистящие хрипы, боль в горле, кашель) в течение двух дней подряд .

В ряде исследований пользуются весьма либеральным подходом, полагаясь на мнение клинициста .

Еще одна проблема в диагностике связана с возможностью манифестации ХОЗЛ в виде обострения, т.е. когда обострение развивается у больного без установленного ранее диагноза ХОЗЛ. Причины такой ситуации разнообразны: например, истинная манифестация ХОЗЛ в виде его обострения или ошибочная диагностика, когда вместо существовавшего ранее ХОЗЛ устанавливался диагноз «бронхиальная астма». Ситуация усугубляется затруднениями диагностики ХОЗЛ в период обострения, поскольку верификация диагноза инструментальными методами исследования (спирометрия) не всегда возможна и достоверна в период обострения. Кроме того, высока частота перекреста между различными нозологическими формами ИНДП. Так, применение компьютерной томографии высокого разрешения позволило выявить недиагностированные ранее бронхоэктазы у 29 % больных с ОХОЗЛ .

В итоге, учитывая разнообразие диагностических подходов и влияние субъективного фактора, синдромный диагноз ИНДП может быть выставлен с большей степенью точности, чем выделение той или иной нозологии, входящей в совокупность ИНДП. Не исключено, что в будущем именно такой подход сочтут целесообразным.

Одним из наиболее авторитетных источников информации для врачей по вопросам диагностики и лечения различных заболеваний являются клинические рекомендации, подготовленные ведущими медицинскими специалистами на основе современных доказательных данных. Применительно к проблеме диагностики и лечения больных с внебольничными ИНДП ими стали рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г.

Однако в последующие годы представления об ИНДП претерпели значительные изменения: появились современные данные об этиологии респираторных инфекций; были получены новые сведения о резистентности ключевых бактериальных возбудителей заболеваний, пополнился арсенал антибактериальных препаратов. Кроме того, значительно увеличилась доказательная база, составляющая основу современных рекомендаций; были опубликованы результаты большого числа контролируемых клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров. Все эти обстоятельства предопределили создание новых рекомендаций, подготовленных экспертами Европейского респираторного общества (European Respiratory Society — ERS) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID) . Согласно данным рекомендациям, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания и характеризуется усилением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным течением заболевания с учетом ежедневных его колебаний, выраженность которого требует изменений планового лечения больного.

Данное определение с небольшими изменениями легло в основу определения ОХОЗЛ, приведенного в руководстве GOLD (пересмотр 2006 г.). Согласно данному руководству, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания, которое характеризуется следующим: 1) изменением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным их уровнем с учетом ежедневных колебаний; 2) острым началом; 3) может потребовать изменений предшествовавшего лечения ХОЗЛ .

2. Какова роль бактериальной инфекции в развитии обострения ХОЗЛ?

Обострения ХОЗЛ могут быть обусловлены как неинфекционными (курение, факторы внешней среды) так и инфекционными агентами (вирусная, бактериальная инфекция). Роль бактериальной инфекции неоднозначна, поскольку, как показывают результаты исследований с применением бронхоскопии, бактериальная контаминация нижних отделов дыхательных путей имеет место у части больных в период стабильного течения ХОЗЛ (у 25 %) и по крайней мере у 50 % больных во время обострения .

Хроническая бронхиальная колонизация отнюдь не является «безразличной» для макроорганизма, поскольку, например, продукты метаболизма H.influenzae стимулируют продукцию бронхиального секрета и активируют IgA-протеазы, тем самым негативно влияя на локальную неспецифическую резистентность. В последующем повторные эпизоды респираторной инфекции могут выступать в качестве ведущей причины обострения заболевания .

Таким образом, дыхательные пути у больных ХОЗЛ нестерильны, бактерии колонизируют дыхательные пути и в период ремиссии, не вызывая при этом клинической симптоматики. Хроническая бронхиальная колонизация отражает некое равновесное состояние, когда противоинфекционная защита макроорганизма способна лишь ограничивать бактериальное присутствие в нижних дыхательных путях, но не способна элиминировать микроорганизмы. В результате наблюдается хроническое экссудативно-деструктивное воспаление, в основе которого лежат нарушение мукоцилиарного клиренса, протеазно-антипротеазного баланса, дефекты полиморфноядерных лейкоцитов, нарушение кооперации иммунокомпетентных клеток и др. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулирует развитие воспалительного ответа организма. Острое воспаление, вызванное бактериальными агентами, приводит к образованию эпителиальными клетками большого количества провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкины-6, 8, ИЛ). При этом стенка бронха инфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеаз и активных форм кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма. Данные факторы агрессии вызывают повреждение эпителия и стимулируют слизеобразование. В результате нарушается мукоцилиарный клиренс, продолжается инфицирование, воспалительный процесс становится хроническим . Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками ИЛ-8, способствуя увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке. Кроме того, разрушение антител, компонентов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. Острая фаза сопровождается образованием секреторных иммуноглобулинов (IgА) — антител в бронхиальном содержимом, что ведет к снижению концентрации бактериальных агентов. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфноядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканной стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т-лимфоцитов способствует фиброгенезу . У больных с хронической бактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциями отмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующим ухудшением функции бронхиального эпителия и снижением продукции IgA и уровня фагоцитоза . Показано, что H.influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis способны вырабатывать субстанции, вызывающие мукоцилиарную дисфункцию, а H.influenzae оказывает прямое повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей. К тому же длительная персистенция H.influenzae ассоциируется с прогрессирующим усугублением дисфункции легких и уменьшением продолжительности «светлых» промежутков ремиссии. Таким образом, формируется замкнутый самоподдерживающийся воспалительный процесс, способствующий прогрессированию уже существующих вентиляционно-перфузионных нарушений.

Хроническая бактериальная колонизация нижних отделов дыхательных путей может создавать определенную проблему в идентификации бактериального возбудителя в период обострения. Имеются доказательства того, что период обострения характеризуется возрастанием титра бактерий (так называемая бактериальная нагрузка), появлением P.aeruginosa в нижних отделах дыхательных путей независимо от титра или появлением новых штаммов бактериальных возбудителей, персистировавших в период стабильного течения ХОЗЛ .

Связь обострений ХОЗЛ с появлением новых штаммов бактерий доказана для .

Роль атипичных возбудителей менее ясна. В большинстве исследований показана этиологическая значимость C.pneumoniae (в 4-20 % обострений), роль M.pneumoniae доказана меньше .

C.pneumoniae часто обнаруживается в ассоциации с другими бактериальными и вирусными возбудителями.

Вирусная инфекция также является частым этиологическим фактором обострения ХОЗЛ. Частота выделения вирусов колеблется в зависимости от применяемых методов исследования. На долю вирусной инфекции при обострении ХОЗЛ может приходиться до 39 % случаев, а наибольший удельный вес принадлежит риновирусной и риносинцитиальной инфекциям. Другими часто выделяемыми вирусами являются пикорнавирусы и вирус гриппа А .

Впервые гипотеза о роли инфекции в развитии и прогрессировании бронхиальной обструкции была выдвинута более 40 лет назад и получила название британской гипотезы . Однако классическое исследование Fletcher, дизайн которого был нацелен на проверку этой гипотезы, показало отсутствие связи между хроническим кашлем, выделением мокроты, рецидивирующей респираторной инфекцией и снижением функции легких . Был сделан вывод о том, что хронический бронхит (кашель, выделение мокроты и эпизоды обострений бронхита) является вторичным явлением по отношению к прогрессированию ХОЗЛ.

Такой взгляд на патогенез ХОЗЛ оставался неизменным вплоть до недавнего времени, когда результаты других исследований позволили предположить, что британская гипотеза все-таки имеет под собой основания: в двух исследованиях было показано, что наличие рецидивов респираторной инфекции сопровождается более быстрым снижением функции легких у больных с ХОЗЛ и, более того, степень снижения функции легких зависит от количества бактерий в мокроте . С целью проверки британской гипотезы были проведены исследования маркеров воспаления и мокроты у больных с ХОЗЛ. Исследование Banerjee et al. , выполненное у больных со стабильным средним и тяжелым течением ХОЗЛ, принимающих ингаляционные кортикостероиды, показало наличие бактерий в мокроте у всех больных, причем у 40 % выделялись патогенные микроорганизмы H.influenzae, M.catarrhalis и S.pnuemoniae . По сравнению с больными, у которых были выделены непатогенные микроорганизмы, у вышеуказанных пациентов зарегистрированы более высокие уровни маркеров воспаления и большее количество нейтрофилов в мокроте, а также более высокие уровни фибриногена в плазме крови и более низкое качество жизни. Результаты данного исследования позволили сделать два важных вывода: во-первых, подтверждена роль патогенных микроорганизмов в патогенезе ХОЗЛ; во-вторых, получены доказательства системного воспаления в ответ на воспаление в бронхиальном дереве. Наличие системного и локального воспаления при обострении ХОЗЛ было показано и в других исследованиях .

В связи с этим возникают вопросы: во-первых, какую роль в прогрессирующем поражении дыхательных путей и, в частности, легких играют воспалительные процессы, имеющие место и при стабильном течении ХОЗЛ и при обострении; во-вторых, какова роль хронической респираторной инфекции в развитии воспаления и в патогенезе ХОЗЛ?

По данным Banerjee et al. , патогенные микроорганизмы вызывают более выраженное воспаление по сравнению с непатогенными, хотя есть и противоположные результаты, свидетельствующие о том, что маркеры воспаления и скорость снижения функции легких не зависят от патогенности микроорганизмов, а связаны с количеством микроорганизмов в мокроте и имеется значительный перекрест в маркерах воспаления у больных с патогенными микроорганизмами в мокроте и без них .

Формальное объяснение таких различий в результатах можно представить следующим образом: 1) непатогенные микроорганизмы способны вызывать воспаление при наличии уже существующего поражения дыхательных путей; 2) всегда существует вероятность погрешностей при сборе мокроты и пропуска патогенных бактерий; 3) небактериальные микроорганизмы (вирусы) могут также вызывать хроническое воспаление в дыхательных путях.

Более того, существует вероятность того, что результаты, получаемые при исследовании откашливаемой мокроты, отражают процессы, происходящие в крупных бронхах, которые не играют существенной роли в обструктивных процессах.

3. Можно ли по клинических признакам выделить больных, у которых обострение ХОЗЛ обусловлено именно бактериальной инфекцией?

Обострение ХОЗЛ бактериальной этиологии характеризуется выделением мокроты гнойного характера, когда активация защитных сил макроорганизма сопровождается мобилизацией большого количества нейтрофилов в нижние дыхательные пути .

Лабораторным критерием, позволяющим четко разграничить гнойный или слизистый характер мокроты, является уровень миелопероксидазы в мокроте. Низкое значение этого показателя наблюдается при низком уровне бактериальной обсемененности (≤ 10 7 колониеобразующих единиц в 1 мл мокроты (КОЕ/мл)), высокое значение — при высокой степени бактериального обсеменения (> 10 7 КОЕ/мл) .

Другим приемлемым способом верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ могут служить результаты самонаблюдения больных и данные анамнеза. По результатам исследования , сообщение больным данных самонаблюдения о гнойном характере мокроты с высокой вероятностью свидетельствует о высоком уровне бактериальной обсемененности (> 10 2 КОЕ/мл при взятии образцов мокроты с использованием метода защищенных щеток). Положительная предсказательная ценность таких сообщений составляет 77 %, отрицательная — 89 %. Зеленый цвет мокроты также является высокодо- стоверным критерием бактериального характера обострения ХОЗЛ (чувствительность 94 % и специфичность 77 %) . На бактериальный характер обострения ХОЗЛ указывают предшествующие госпитализации, частые (более 4 раз в год) обострения и выраженная бронхиальная обструкция (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) менее 50 %) .

4. Каковы ключевые возбудители бактериального обострения ХОЗЛ и их резистентность к антимикробным препаратам?

По совокупным данным многих исследований, бактериальные патогены выявляются у 50-60 % больных с обострением ХОЗЛ. Это чаще всего H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis . В генезе тяжелых обострений ХОЗЛ значительно возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, в том числе P.aeruginosa . По данным исследования , проведенного у больных с классическими признаками обострения ХОЗЛ (кашель диспноэ, продукция гнойной мокроты, лихорадка, внезапное начало обострения) на фоне тяжелой стадии ХОЗЛ в период стабильного течения заболевания, потенциальные возбудители были выделены у 68 % больных. Материалом для исследования служила спонтанно экспекторированная мокрота или жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), диагностически значимым титром считали КОЕ > 10 6 /мл для мокроты и > 10 4 /мл для БАЛ. Доминирующими микроорганизмами у больных с ОХОЗЛ при тяжелом течении в стабильном периоде являлись P.aeruginоsa и другие виды Pseudomonas (всего 29 %). Второе место занимали H.influenzae и H.parainfluenzae (всего 20 %), далее следовали S.pneumoniae (14 %), S.aureus (11 %), M.catarrhalis (10 %), K.pneumoniae (8 %), еще реже встречались другие виды энтеробактерий, включая Acinetobacter spp. , Enterobacter spp. , E.coli и др. Ассоциации микроорганизмов были выявлены в 16 % образцов, в большинстве случаев выделялось по два возбудителя и значительно реже — по 3 микроорганизма.

При анализе чувствительности микроорганизмов к антибиотикам была установлена достаточно хорошая чувствительность S.pneumoniae к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %), а также чувствительность всех пневмококков к цефалоспоринам III поколения и к имипенему.

Все штаммы Haemophilus spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, имипенему и цефтазидиму, уровень резистентности к ампициллину достигал 27 %.

Все штаммы M.catarrhalis были резистентны к ампициллину, однако сохраняли высокую чувствительность к ципрофлоксацину, цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам и имипенему.

В отношении Pseudomonas spp. наибольшую активность проявляли имипенем (81 %) и ципрофлоксацин (81 %).

В некоторых регионах мира определенную роль в генезе обострения ХОЗЛ играют C.pneumoniae — до 22 % в Турции, Legionella spp. — до 17 % в Израиле. Также причиной обострения ХОЗЛ могут являться вирусные инфекции (до 30 % случаев). Однако идентификация вирусов и атипичных микроорганизмов основана чаще всего на серологических методах, которые требуют взятия парных сывороток с интервалом не менее 2 нед., поэтому информация, получаемая с их помощью, имеет лишь эпидемиологическое значение и редко оказывает влияние на тактику антимикробной терапии.

На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности респираторных возбудителей к антибактериальным препаратам.

Для многих возбудителей картина резистетности является сходной в различных регионах мира. Это, например, относится к M.catarrhalis и атипичным микроорганизмам.

К особенностям M.catarrhalis относится высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, но чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз этим микроорганизмом достигает 90-98 %. Устойчивость к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна .

Что касается атипичных возбудителей, то они практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам .

Однако для S.pneumoniae и H.influenzae распространенность и выраженность резистентности значительно варьирует как между странами, так и между регионами одной страны.

S.pneumoniae . Основное внимание привлекают проблемы распространения устойчивости среди S.pneumoniae . Это связано с тем, что данный микроорганизм обусловливает наиболее тяжелое течение респираторных инфекций (прежде всего пневмонии), а в части случаев может быть причиной летальных исходов. Имея в виду отсутствие данных по мониторированию уровня резистентности респираторных возбудителей в Украине и принимая во внимание сходные традиции по назначению антимикробных препаратов, что играет важную роль в развитии приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, в Украине и России, автор полагает, что с высокой долей вероятности данные о резистентности, полученные в России, могут быть экстраполированы и в Украину, особенно в ее восточные регионы. Возможно, в западных регионах нашей страны следует также принимать во внимание данные о чувствительности респираторных патогенов, полученные в сопредельных странах (Польша, Венгрия, Словакия).

Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где систематические исследования проводятся с 1998 г.

Средствами выбора для лечения пневмококковых инфекций на протяжении многих лет считаются бета-лактамные антибиотики. Для легких инфекций применяют аминопенициллины, для тяжелых — цефалоспорины II, III поколений. Поскольку продукция бета-лактамаз у пневмококков не описана, применение защищенных аминопенициллинов не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с незащищенными препаратами.

На протяжении всего периода наблюдения в отдельные годы регистрировали значительные различия в частоте выделения как резистентных к пенициллину, так и умеренно устойчивых штаммов. Тем не менее общей тенденцией было увеличение частоты выделения штаммов с высоким уровнем устойчивости и снижение частоты выделения умеренно устойчивых штаммов. Несмотря на то что in vitro между пенициллином и основным аминопенициллином для приема внутрь — амоксициллином — наблюдают практически полную перекрестную резистентность, благодаря особенностям фармакокинетики последний антибиотик сохраняет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. Учет особенностей фармакокинетики амоксициллина позволил скорректировать критерии чувствительности пневмококков к этому антибиотику. При интерпретации результатов оценки чувствительности к амоксициллину с использованием новых критериев за весь период наблюдения к устойчивым были отнесены лишь несколько штаммов.

Данные, полученные для амоксициллина, могут быть полностью перенесены на амоксициллин/клавуланат.

Частота выделения штаммов со сниженной чувствительностью к цефотаксиму в течение всего периода наблюдения была также подвержена значительным колебаниям. Несмотря на о бщую невысокую частоту выделения штаммов со сниженной чувствительностью, основной тенденцией было увеличение частоты как умеренно, так и высоко устойчивых штаммов. Максимальные показатели нечувствительности пневмококков к цефотаксиму наблюдали в 2006 г. — 1,9 и 1,2 % соответственно. При этом, однако, необходимо учитывать, что для цефотаксима существуют различные критерии чувствительности в зависимости от источника выделения бактерий: из дыхательных путей или из цереброспинальной жидкости при менингите. При использовании критериев, рекомендуемых для менингита, в 2006 г. частота нечувствительных к цефотаксиму штаммов составила 7,9 %.

Частота устойчивости пневмококков к эритромицину в течение всего периода наблюдения была подвержена значительным колебаниям: от 7,4 до 19 % , сколько-нибудь явной тенденции к росту или снижению устойчивости выявить не удалось. Минимальные значения были отмечены в 2000-2001 и 2004 гг., максимальные — в 2003 и 2006 гг. Результаты оценки чувствительности пневмококков к азитромицину и кларитромицину, как и следовало ожидать, практически полностью совпали с данными, полученными для эритромицина.

Практически важной тенденцией, отчетливо проявившейся в течение всего периода наблюдения, было увеличение частоты выделения штаммов пневмококков, демонстрировавших MLSb-фенотип резистентности. Для этого фенотипа характерен высокий уровень полной перекрестной резистентности между макролидами, линкозамидами и стрептограмином В. Генетической основой этого фенотипа является наличие гена ermB, кодирующего фермент метилазу. В конце 90-х годов ХХ века в Москве циркулировали в основном штаммы М-фенотипа, устойчивость которых к макролидам определялась mef-генами, кодирующими активное выведение (эффлюкс) 14- и 15-членных макролидов, но не влияющими на 16-членные макролиды и линкозамиды. В настоящее время превалируют штаммы, обладающие одновременно двумя детерминантами резистентности (erm- и mef-генами). Очевидно, что за прошедшее время к эффлюксному механизму устойчивости присоединилось метилирование.

Для практики важным следствием этих процессов оказалось следующее: если в 90-е годы прошлого века в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, сохраняли активность клиндамицин и 16-членные макролиды, то в настоящее время наблюдают практически полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами.

Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы (менее 1 %), при этом к моксифлоксацину уровень устойчивости был ниже, чем к левофлоксацину.

Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину за период наблюдения варьировала в очень широких пределах: от 8,4 до 44,7 % и от 23,6 до 42,6 % соответственно. При выявленном уровне распространения резистентности применение указанных препаратов для эмпирической терапии пневмококковых инфекций нецелесообразно.

Распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков в других регионах Российской Федерации изучено менее подробно. В период с 2004 по 2006 г. частота резистентности к основным антибактериальным препаратам среди пневмококков, циркулирующих в Санкт-Петербурге, была сопоставима с уровнем, выявленным в Москве. В других регионах частота устойчивости к макролидам и бета-лактамам была приблизительно в 2 раза ниже, чем в Москве, а частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину была приблизительно на одинаковом уровне во всех регионах .

По данным European Antimicrobial Resistance Surveillance System, частота инфекций, вызываемых резистентными штаммами пневмококков, является наибольшей в Испании и Греции — более 30 %, Бельгии, Польше, Венгрии и Словении — 10-29 %, а в Германии, Австрии, Голландии и Болгарии — наименьшей (менее 3 %) .

По данным работы , большинство штаммов пневмококка у больных с обострениями ХОЗЛ сохраняют свою чувствительность к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %).

H.influenzae . По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки к антибиотикам несколько уже. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II, III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H.influenzae . Основным механизмом устойчивости H.influenzae к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз, разрушающих аминопенициллины, не действующих на цефалоспорины и чувствительных к действию ингибиторов (клавулановой кислоты и сульбактама). Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивы к ампициллину, но чувствительны к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам. Вторым, менее актуальным механизмом устойчивости к бета-лактамам является модификация мишеней действия этих антибиотиков — пенициллинсвязывающих белков. При наличии этого механизма бактерии проявляют устойчивость и к ампициллину и к амоксициллину/клавуланату. Возможны сочетания двух описанных механизмов. Данные о динамике распространения устойчивости H.influenzae к основным бета-лактамам в Москве свидетельствуют о том, что во все годы наблюдения основным механизмом устойчивости к ампициллину была продукция бета-лактамаз, при этом общая частота устойчивости в период с 2002 по 2005 г. колебалась в пределах от 3,0 до 4,9 %. Рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7 % наблюдали в 2006 г., в основном за счет продукции бета-лактамаз. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было.

При интерпретации результатов оценки чувствительности H.influenzae к бета-лактамам необходимо обратить внимание на одну особенность. В документах, регламентирующих оценку антибиотикочувствительности, отсутствуют критерии чувствительности микроорганизма к амоксициллину. На практике оценивают чувствительность к ампициллину и переносят результаты на амоксициллин.

Интерпретация результатов оценки чувствительности H.influenzae к макролидам является спорным моментом. С микробиологической точки зрения H.influenzae можно считать чувствительной к макролидным антибиотикам, при этом наибольшей природной активностью в отношении микроорганизма характеризуется азитромицин, эритромицин ему уступает, еще менее активен кларитромицин. Наличие активного метаболита у кларитромицина повышает его активность в отношении H.influenzae за счет суммирования антимикробных эффектов антибиотика и его метаболита.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H.influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H.influenzae . Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о недостаточной бактериологической эффективности макролидов при гемофильных инфекциях.

Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения о том, что H.influenzae следует считать природно устойчивой к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H.influenza e к макролидам.

Из других антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций, вызванных H.influenzae , следует отметить фторхинолоны. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H.influenzae , устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано.

Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H.influenzae колеблется в пределах 8-10 % и 30-40 % соответственно.

Частота бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae в Европе значительно варьирует и достигает во Франции 22 %, Великобритании — 18,0 %, Германии — 6,7 %, Польше — 2,0 %, Италии — 2,0 % .

Значительную проблему представляет резистентность P.aeruginоsa . По данным исследования , внебольничные респираторные штаммы Pseudomonas spp . были устойчивы к цефтазидиму в 29 % случаев, к амикацину — в 24 %, к имипенему и ципрофлоксацину — в 19 % случаев.

В любом случае, поскольку риск инфицирования резистентной микрофлорой у конкретного больного тесно связан с предшествующим применением антибиотиков, сведения о применяемых ранее антибиотиках всегда должны учитываться при индивидуальном выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии .

5. Можно ли по каким-либо признакам прогнозировать этиологию бактериальных обострений ХОЗЛ без проведения микробиологического анализа мокроты?

Исследования, выполненные у больных с легкими обострениями ХОЗЛ, не нуждавшихся в госпитализации, показали, что наиболее частыми этиологическими агентами являются H.influenzae (нетипируемые и некапсулированные), S.pneumoniae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым течением обострения ХОЗЛ, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у которых значение ОФВ 1 в среднем составляло 30 % от должного, эти микроорганизмы выделялись значительно реже, зато возрастала значимость грамотрицательных палочек и P.aeruginosa .

В других исследованиях была установлена четкая зависимость этиологической структуры обострения ХОЗЛ от ОФВ 1 . У больных с легким обострением ХОЗЛ преобладающим возбудителем является S.pneumoniae , по мере снижения ОФВ 1 возрастает роль H.influenzae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым обострением ХОЗЛ, частыми обострениями, для купирования которых требуется применение антимикробных препаратов и глюкокортикостероидов, этиологическая структура является более сложной, с преобладанием грамотрицательных палочек и P.aeruginosa (рис. 1).

6. Каковы факторы риска инфицирования P.aeruginosa у больных с обострением ХОЗЛ?

Инфекция, обусловленная P.aeruginosa , заслуживает самого пристального внимания, так как требует проведения специфической и длительной антимикробной терапии. По данным исследований, посвященных проблемам респираторных инфекций (обострение ХОЗЛ, нозокомиальная пневмония, бронхоэктатическая болезнь), высокий риск возникновения синегнойной инфекции может быть связан с низкими функциональными показателями легких, частотой проведения курсов антимикробной терапии, терапией системными стероидами, истощением больного и наличием бронхоэктазов. По данным российского исследования с использованием логистической регрессионной модели, единственным значимым независимым предиктором синегнойной инфекции оказалось число госпитализаций больного более 4 раз в год. Фактор, имевший значение по данным одновариантной модели — повторные курсы лечения системными стероидами, утратил свою силу в многовариантной модели, что можно объяснить высокой корреляцией между числом курсов терапии стероидами и числом госпитализаций. В то же время оценка числа госпитализаций более точна, и этот показатель лучше подходит для оценки риска .

В Европейском руководстве 2005 года к группе высокого риска инфицирования P.aeruginosa относятся больные, к которым применимы минимум два из следующих критериев: 1) недавнее пребывание в стационаре; 2) частое (более 4 раз за год) или недавнее (в течение 3 предшествующих месяцев) применение антибиотиков; 3) тяжелое течение ХОЗЛ (ОФВ 1 < 30 %); 4) выделение P.aeruginosa во время предыдущих обострений ХОЗЛ или доказательства колонизации дыхательных путей больного P.aeruginosa .

7. В каких случаях больным с обострением ХОЗЛ следует проводить микробиологические исследования мокроты?

Основные цели, которые преследуют микробиологические исследования при ИНДП, в том числе и при обострении ХОЗЛ: 1) выявить больных, которым антибактериальная терапия (АБТ) принесет очевидную пользу путем верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ и 2) обеспечить возможность «прицельной» этиотропной терапии антимикробным препаратом с узким спектром активности для предотвращения развития резистентности микрофлоры, уменьшения количества нежелательных лекарственных явлений и уменьшения стоимости лечения. В ряде случаев микробиологические исследования имеют целью выявление особых патогенов, представляющих серьезную угрозу для общества, например туберкулезной палочки или легионеллы.

Поиск этиологического агента обострения ХОЗЛ в бронхиальном секрете при помощи культуральных методов представляет определенные проблемы. С учетом того, что у части больных ХОЗЛ даже в период стабильного течения заболевания доказано присутствие микроорганизмов в дыхательных путях (колонизация), сам по себе факт обнаружения бактерий в бронхиальном секрете еще не служит доказательством бронхиальной инфекции. Лишь доказательство увеличения бактериальной нагрузки в дистальных отделах дыхательных путей является признаком острого инфекционного процесса.

Еще одной трудностью при исследовании мокроты является орофарингеальная контаминация. Преодолеть эту проблему позволяет метод биопсии с использованием защищенных щеток, при котором образец секрета из дистальных дыхательных путей не контактирует с орофарингеальным секретом, что препятствует контаминации материала микроорганизмами из верхних дыхательных путей. Однако несмотря на некоторые преимущества метода биопсии с использованием защищенных щеток, его использование в рутинной клинической практике дорого и обременительно.

Более простым и доступным методом является посев экспекторированной мокроты (или реже жидкости БАЛ). Перед микробиологическим исследованием материала, полученного подобным образом, обязательна предварительная оценка его пригодности. Критерии пригодности образца мокроты достаточно жесткие, ориентированы на получение наиболее достоверного результата и должны соответствовать критериям Murrey — Washington (< 10 эпителиальных клеток и > 25 лейкоцитов в поле зрения (при увеличении ×100)). Наряду с этим диагностическое значение имеет и концентрация бактерий: > 10 6 КОЕ/мл. Однако следует принимать во внимание, что исследований, посвященных диагностической ценности окрашивания образцов мокроты по Граму, крайне мало, а в исследованиях, изучавших возможности этого метода верификации респираторных патогенов у госпитализированных больных с инфекциями НДП, выявлена низкая чувствительность данного метода .

Недостатки и ограничения метода окраски мокроты по Граму распространяются также на культуральные методы исследования мокроты и на определение антигенов пневмококка в мокроте и моче. Причинами сдержанного отношения к перечисленным методам являются: 1) их низкая чувствительность — вероятный респи раторный патоген определяется только у 20-50 % больных; 2) невозможность достоверного разграничения колонизации и новой бактериальной инфекции.

Учитывая вышеизложенное, следует отметить, что микробиологические исследования в рутинной клинической практике у больных с ОХОЗЛ не являются обязательными. Эмпирическая антимикробная терапия осуществляется с учетом оценки тяжести клинических проявлений ХОЗЛ и данных о локальной чувствительности респираторных патогенов.

Проведение микробиологического исследования (культуральное исследование мокроты или эндотрахеального аспирата у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких) показано: 1) для пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ; 2) больных, имеющих факторы риска инфицирования отдельными возбудителями (P.aeruginosa ); 3) больных с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой (предшествующая терапия антибиотиками, системными стероидами, большая длительность ХОЗЛ, более 4 обострений в год, ОВФ 1 < 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .

8. Влияет ли антибактериальная терапия на течение и прогноз при ХОЗЛ?

Имеющиеся доказательства роли бактериальной инфекции в развитии ОХОЗЛ, подтвержденные культуральными исследованиями мокроты, бронхоскопическими исследованиями, типированием штаммов респираторных патогенов, иммунологическими методами, а также усугубление прогрессирования ХОЗЛ вследствие рецидивов обострений, казалось бы, должны служить твердой теоретической предпосылкой для эффективности антимикробной терапии в лечении ОХОЗЛ. Тем не менее ее эффективность продолжает вызывать дискуссии по двум основным причинам: 1) стойкая колонизация дыхательных путей в период стабильного течения заболевания часто теми же микроорганизмами, которые выделяются у больных в период обострения ХОЗЛ; 2) наличие других, небактериальных причин обострения ХОЗЛ.

Результаты исследований, изучающих роль бактериальной инфекции и эффективность антимикробной терапии у больных с обострением ХОЗЛ, противоречивы. Анализ эффективности антимикробной терапии ОХОЗЛ проводится по таким основным направлениям: 1) влияние на течение эпизода обострения ХОЗЛ; 2) способность антибиотиков предотвращать обострения ХОЗЛ; 3) их способность предотвращать прогрессирующее снижение функциональных показателей легких, характерное для ХОЗЛ.

В метаанализе плацебо-контролируемых исследований, изучавших влияние антибиотиков на течение ОХОЗЛ, применение антибиотиков сопровождалось незначительным, но достоверным улучшением купирования обострения и пиковой скорости выдоха .

Однако в большинстве исследований, оценивающих влияние антимикробной терапии на краткосрочный прогноз (под которым понимается значительное улучшение клинической симптоматики, позволяющее отменить антимикробную терапию), сравнивают один антибиотик с другим. Это приводит к сравнению неоднородных групп больных, с различной тяжестью заболевания. Кроме того, большинство таких исследований обладают недостаточной статистической мощностью, чтобы доказать преимущества антимикробного препарата . В результате почти во всех подобных исследованиях демонстрируется клиническая эквивалентность, даже если один из сравниваемых препаратов обеспечивает достоверно лучшую эрадикацию возбудителя . Данное противоречие объясняется следующим: большинство респираторных инфекций, вызывающих обострение ХОЗЛ, относятся к поверхностным, хотя могут захватывать слизистую оболочку, и при достаточной иммунной защите макроорганизма возможно спонтанное выздоровление . Поэтому вероятность выявления разницы в эффективности различных антибиотиков должна быть выше у больных с более тяжелым течением ХОЗЛ или у больных с факторами риска неблагоприятного исхода . В то же время у больных, у которых антимикробная терапия не привела к эрадиакации респираторных патогенов, возможно клиническое улучшение вследствие уменьшения количества бактерий (бактериальной нагрузки), хотя купирование обострения будет неполным и с более быстрым наступлением рецидива, что обусловливает необходимость проведения исследований с длительным наблюдением за больными .

В целом АБТ не влияет на количество эпизодов обострения ХОЗЛ, но уменьшает количество обусловленных ними дней нетрудоспособности, хотя у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, особенно у выделяющих гнойную мокроту, антимикробная терапия значительно уменьшает длительность клинических проявлений обострения и имеет преимущества с точки зрения соотношения «стоимость/эффективность» .

В недавнем исследовании были показаны преимущества моксифлоксацина над стандартной терапией по такому показателю, как полнота эрадикации, что выражалось в более длительном безинфекционном периоде в течение первых 5 месяцев после обострения . Таким образом, получено косвенное подтверждение того, что эффективная антимикробная терапия, приводящая к успешной эрадикации респираторных патогенов, может предотвращать рецидивы обострения по крайней мере в течение первых месяцев после лечения.

9. Для каких больных с обострением ХОЗЛ целесообразно проведение антимикробной терапии?

Ответом на этот вопрос могут служить результаты классического исследования Anthonisen и соавт., показавшие эффективность антибактериальной терапии, достоверно превышающую таковую плацебо, у больных со всеми тремя симптомами обострения ХОЗЛ: усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты (I тип обострения ХОЗЛ по Anthonisen) . У больных с обострением II типа (два симптома из трех вышеперечисленных) и III типа (один из трех симптомов) эффективность антибиотиков достоверно не отличалась от эффективности плацебо.

Это исследование, однако, было выполнено у амбулаторных больных, а критерии Anthonisen и соавт. не проверялись у пациентов, нуждающихся в госпитализации.

По данным Кокрейновского обзора, включавшего 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), выполненных у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, назначение антибиотиков сопровождалось снижением риска смерти на 77 %, риска неэффективности лечения на 53 %, гнойности мокроты на 44 %. При этом незначительно повышался риск антибиотикассоциированной диареи, а влияниt антимикробной терапии на газовый состав артериальной крови и пиковую скорость выдоха выявлено не было. Авторы обзора сделали вывод о том, что применение антимикробной терапии эффективно у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, у которых имеется усиление кашля и гнойности мокроты .

В двух рандомизированных исследованиях уточняли показания к назначению антимикробных препаратов. В одном из них, включавшем амбулаторных больных с легких обострением ХОЗЛ, показано отсутствие эффекта от применения антибиотиков , в другом, проведенном у пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ, требующих проведения ИВЛ, установлено, что отсутствие антимикробной терапии сопровождается ухудшением прогноза и повышением частоты внутрибольничных инфекций .

С учетом полученных данных в настоящее время показаниями для антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ являются: 1) обострение I типа (усиление одышки, увеличение продукции и гнойности мокроты); 2) обострение II типа, если одним из двух симптомов является повышение гнойности мокроты; 3) обострение у больных с тяжелым течением ХОЗЛ, требующих инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких .

10. Чем обусловлен выбор стартовой антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ?

Для эмпирического выбора стартовой антимикробной терапии целесообразно проводить стратификацию больных с ОХОЗЛ на группы в зависимости от наличия наиболее вероятных респираторных патогенов. Такая стратификация должна учитывать множество факторов, относящихся к больному: факторы риска инфицирования тем или иным микроорганизмом, прежде всего штаммами S.pneumoniae , резистентными к пенициллину и макролидам, бета-лактамазопродуцирующими штаммами H.influenzae , — в первую очередь недавний прием антимикробных препаратов; факторы риска инфицирования P.aeruginosa ; клинические проявления обострения ХОЗЛ. Использование ОФВ 1 не всегда приемлемо для проведения стратификации больных, например в неотложной ситуации. Тем не менее этот показатель коррелирует с этиологической структурой бактериального обострения ХОЗЛ и широко используется при выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии.

Предлагается следующая стратификация больных на группы :

Группа А: больные с легким обострением (ОФВ 1 ≥ 80 %), без сопутствующей патологии; как правило, не требующие госпитализации.

Группа В: больные с обострением средней тяжести (ОВФ 1 от 50 до 80 %) или тяжелым обострением (ОФВ 1 от 30 до 50 %), без факторов риска инфицирования P.aeruginosa ; нуждаются в госпитализации.

Группа С: больные с обострением ХОЗЛ от средней до тяжелой и очень тяжелой степени (ОФВ 1 < 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.

У больных группы А наиболее частыми возбудителями являются (в порядке убывания значимости) H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. Препаратами выбора являются амоксициллин, ампициллин или доксициклин, предпочтительный путь введения — прием внутрь .

При выборе аминопеницилиинов для перорального приема у больных данной группы, учитывая фармакокинетические / фармакодинамические особенности препаратов, предпочтение следует отдавать амоксициллину (табл. 1).

Однако в странах с высоким уровнем резистентности S.pneumoniae , а также при высокой частоте бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae данные препараты могут приводить к клиническим неудачам.

Амоксициллин проявляет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. В случае высокой частоты штаммов H.influenzae , продуцирующих бета-лактамазы, целесообразно назначение амоксициллина/клавуланата, возможно повышение разовой дозы до 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата.

Хотя многие штаммы пневмококка (до 30- 50 %) и H.influenzae устойчивы к макролидам в странах Западной Европы, результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности макролидов, сопоставимой с другими антибактериальными препаратами, в том числе амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом. Возможным объяснением является наличие у макролидов противовоспалительных эффектов (рис. 2).

Группа В. Наиболее типичными респираторными патогенами у больных данной группы являются микроорганизмы, актуальные и для группы А, но увеличивается частота выделения грамотрицательной флоры — представителей семейства Enterobacteriaceae: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp. Факторы риска инфицирования синегнойной палочкой отсутствуют.

Препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат и респираторные фторхинолоны. Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении S.pneumoniae и H.influenzae и создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, намного превышающие МПК для данных возбудителей, а также обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных палочек (моксифлоксацин, кроме P.aeruginosa ).

Предпочтительный путь введения пероральный, при необходимости возможно и парентеральное введение этих препаратов.

Альтернативными препаратами являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон и цефотаксим), также обладающие хорошей активностью в отношении потенциальных возбудителей. Преимущества цефтриаксона заключаются в возможности однократного внутримышечного введения, поэтому он может применяться в амбулаторных условиях.

Группа С. Наиболее актуальные патогены — те же, что и в группе В, но имеются и факторы риска инфицирования P.aeruginosa .

Наиболее предпочтительным антимикробным препаратом для приема внутрь является ципрофлоксацин, обладающий хорошей активностью в отношении P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis и других грамотрицательных палочек. Недостатком является его низкая антипневмококковая активность, но у больных данной группы пневмококк выделяется редко.

Серьезную угрозу представляет рост резистентности P.aeruginosa , наблюдаемый в большинстве европейских стран. С целью преодоления возможной резистентности рекомендуется доза ципрофлоксацина 750 мг каждые 12 часов, обеспечивающая высокие концентрации препарата в сыворотке крови и бронхиальном секрете.

Левофлоксацин получил одобрение FDA (Food and Drug Administration, США) в дозе 750 мг/сут. в качестве антисинегнойного препарата, хотя клинические данные о его эффективности в настоящее время недостаточны .

При необходимости парентерального введения антибиотиков возможно применение ципрофлоксацина или антисинегнойных бета-лактамов. Как правило, они назначаются вместе с аминогликозидами, хотя убедительных данных о преимуществах комбинированной антимикробной терапии не получено .

Выбор антимикробой терапии для больных с обострениями ХОЗЛ представлен в табл. 2.

11. Какова продолжительность антимикробной терапии обострения ХОЗЛ?

Длительность антимикробной терапии при ОХОЗЛ составляет в среднем 7-10 дней. В ряде исследований показано, что эффективность 5-дневной терапии левофлоксацином и моксифлоксацином сопоставима с эффективностью 10-дневной терапии бета-лактамными антибиотиками.

Если антибиотик сначала вводился парентерально, целесообразен переход на пероральный прием антибиотиков при клинической стабилизации больного, как правило, через 3-5 дней после начала парентеральной антимикробной терапии .

12. Существуют ли другие факторы кроме собственно антимикробной активности препарата, влияющие на выбор антимикробного препарата для лечения обострения ХОЗЛ?

Результаты метаанализа 19 РКИ показали одинаковое влияние макролидов, фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата на краткосрочный прогноз у больных с бактериальным обострением хронического бронхита. При этом фторхинолоны характеризовались лучшей микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов по сравнению с макролидами, а амоксициллин/клавуланат имел наибольшее количество нежелательных лекарственных явлений (преимущественно антибиотикассоциированная диарея) .

Учитывая клиническую эквивалентность антимикробных препаратов основных классов, при выборе антимикробных препаратов, очевидно, следует ориентироваться на профиль безопасности антибиотика, а также на угрозу роста резистентности возбудителей. И с этой точки зрения широкое назначение фторхинолонов больным с нетяжелым обострением ХОЗЛ следует ограничивать, что позволит сдерживать рост резистентности к этому классу препаратов .

В то же время у ряда больных стартовая терапия фторхинолонами может быть оправдана. При сравнительном анализе эффективности различных антимикробных препаратов, выполненном методом математического моделирования, были показаны достоверно более высокая клиническая эффективность фторхинолонов (левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин) и высоких доз амоксициллина/клавуланата у больных с обострениями ХОЗЛ легкой / средней и тяжелой степени (89,2-90,5 % и 80,3-88,1 % соответственно). Антимикробные препараты других групп (цефаклор, азитромицин, эритромицин и кларитромицин) проявляли более низкую клиническую эффективность при обострениях легкой / средней и тяжелой степени (79,1-81,3 % и 51,8-55,6 % соответственно), которая не намного отличалась от эффективности плацебо (45,5-73,6 %) .

И хотя результаты этой работы следует воспринимать с определенной осторожностью, поскольку она выполнена методом математического прогнозирования, большая вероятность положительного клинического исхода делает эту группу препаратов достаточно привлекательной для больных с высоким риском неблагоприятного исхода. В данную категорию попадают: больные пожилого возраста (старше 65 лет); лица с ОФВ 1 < 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P.aeruginosa ); пациенты с 3 и более обострениями ХОЗЛ в течение последнего года; больные, у которых имеется сопутствующая патология (особенно сердечно-сосудистые заболевания); лица, госпитализированные в отделение интенсивной терапии вследствие тяжелого обострения ХОЗЛ; пациенты с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой .

Выбор антимикробных препаратов с учетом профиля безопасности представлен в табл 3.

13. Каковы причины неэффективности стартовой антимикробной терапии обострения ХОЗЛ и методы их коррекции?

Примерно у 10-20 % больных стартовая эмпирическая антибактериальная терапия неэффективна. После пересмотра возможных причин неэффективности терапии, не связанных с собственно антимикробной терапией (неадекватная сопутствующая терапия, нераспознанные эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность и т.д.) рекомендуется микробиологическое исследование мокроты, которое позволяет выделить возбудителя и определить спектр его чувствительности к антибиотикам.

Наиболее частые причины неэффективности стартовой антимикробной терапии, связанные с микробиологическими аспектами: инфицирование P.aeruginosa, S.aureus (включая штаммы, резистентные к метициллину), ацинетобактерии и другие неферментирующие микроорганизмы. Реже встречаются случаи инфицирования Aspergillus spp. (особенно у больных, длительно получающих терапию стероидами) и высокорезистентные штаммы S.pneumoniae .

Возможно также присоединение внутрибольничных респираторных инфекций, особенно у больных, находящихся на инвазивной ИВЛ .

После получения результатов микробиологического исследования проводится коррекции антимикробной терапии. Препараты, рекомендованные для лечения респираторных инфекций, вызванных известными патогенами, представлены в табл. 4.

Список литературы

1. Woodhead. M. et al. // Eur. Respir. J. — 2005. — 26: 1138-80.

2. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. — 1997. — 52 (Suppl. 5). — S1-S28.

3. Rodriguez-Roisin R. // Chest. — 2000. — 117 (5 Suppl. 2). — 398S-401S.

4. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. — 1987. — 106. — 196-204.

5. Seemungal T.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157 (5 Pt 1). — 1418-22.

6. Ball P. et al. // QJM. — 1995. — 88. — 61-8.

7. O"Brien C. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 635-42.

8. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006. http://www.goldcopd.org

9. Monso E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — 152. — 1316-20.

10. Rosell A. et al. // Arch. Intern . Med . — 2005. — 165 (8). — 891-7.

11. Гучев И.А., Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2003. — 6 (5).

12. Ноников В.Е., Ленкова Н.И. // РМЖ. — 2003. — 11 (22). — 1263-5.

13. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — Санкт-Петербург, 1998.

14. Караулов А.В., Кокушков Д.В. // Пульмонология и аллергология. — 2005. — (3). — 61-3.

15. Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — 347. — 465-71.

16. Lieberman D. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2001. — 20. — 698-704.

17. Seemungal T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 200. — 1618-23.

18. Fletcher C.M. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1959. — 80. — 483-94.

19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. — New York; Toronto: Oxford University Press, 1976.

20. Kanner R.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — 164. — 358-64.

21. Donaldson G.C. et al. // Thorax. — 2002. — 57. — 847-52.

22. Wilkinson T.M.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 167. — 1090-5.

23. Banerjee D. et al. // Eur. Respir. J. — 2004. — 23. — 685-91.

24. Bhowmik A. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 114-20.

25. Hill A.T. et al. // Am. J. Med. — 2000. — 109. — 288-95.

26. Sin D.D., Man S.F.P. // Circulation. — 2003. — 107. — 1514-9.

27. Soler N. et al. // Thorax. — 2007. — 62. —29-35.

28. Hill A.T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — 160. — 893-8.

29. Stockley R.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 1638-45.

30. Авдеев С.Н. и соавт. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005. — 7 (3). — 245-54.

31. Сидоренко С.В. // Consilium-medicum. — 2007. — 9 (1).

32. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.database. www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html

33. Schito G.C. // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 11-15.

34. Monso E. et al. // Eur. Respir. J. — 1999. — 13. — 338-42.

35. Soler N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157. — 1498-1505.

36. Eller J. et al. // Chest. — 1998. — 113. — 1542-48.

37. Saint S.K. et al. // JAMA. — 1995. — 273. — 957-60.

38. Wilson R. // Eur. Respir. J. — 2001. — 17. — 995-1007.

39. Bandi V. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2003. — 37. — 69-75.

40. Wilson R. et al. // Thorax. — 2006. — 61. — 337-42.

41. Dever L.L. et al. // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2002. — 11 (7). — 911-25.

42. Wilson R. et al. // Chest. — 2004. — 125. — 953-64.

43. Ram F.S. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. — 2006 Apr 19. — (2). — CD004403.

44. Evans A.T. et al. // Lancet. — 2002. — 359. — 1648-54.

45. Nouira S. et al. // Lancet. — 2001. — 358. — 2020-5.

46. Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчункского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Москва: Боргес, 2002.

47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. — 2001 Nov. — 48 (5). — 691-703.

48. Dewan N.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 662-71.

49. Siempos I.I. et al. // Eur. Respir. J. — 2007. — 29. — 1127-37.

50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — 896-7.

51. Canut A. et al. // J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access published online on June 26, 2007.

У любого лечения, в том числе лечения антибиотиками есть «две стороны медали» — успех в лечении или неудача. Антибиотики не панацея, их применение требует грамотного подхода и необходимого врачебного «багажа знаний» в вопросах антибиотикотерапии. В этой статье приводятся факторы, от которых зависят успех или неудача в применении антибактериальных средств при лечении большинства болезней вызванных бактериальной инфекцией.

Факторы, влияющие на неудачу в антибиотикотерапии.

• 1. Эмпирическая терапия (терапия наугад, без установления точного диагноза) и случайность выбора антимикробного препарата «оправданного» опытом врача.
• 2. Не учтена разовая и суточная доза антибиотика, а также путь введения для обеспечения лечебной концентрации в очаге воспаления.
• 3. Разовая и суточная дозы, а также путь введения препарата выбраны без учета повреждающего действия антибиотика.
• 4. Метод определения чувствительности используемый в лаборатории не достаточно точен (диск-диффузионный метод).
• 5. Выбор препарата без учета спектра его действия.
• 6. В виду некоторых особенностей (пути введения антибиотика, не способности преодолевать гисто-гематический барьер, локализации микроба (внутри или вне клетки)), лекарства не достигают очага воспаления и самого возбудителя в лечебной концентрации, не превышающей порог предельно допустимой концентрации, выше которой наступает прямое токсическое действие антибиотика.
• 7. Различная фармакокинетика препарата у разных больных, на которую могут влиять:

— нарушение функции экскреторных органов (почек и печени) из-за чего замедляется выведение (экскреция) антибиотика из организма,

— физиологическая незрелость экскреторных органов у детей,

— локальная патология органа – места локализации возбудителя инфекционного процесса из-за чего концентрация антибактериального средства в этом органе может быть, как увеличена, так и ограничена, вплоть до полного прекращения поступления лекарства,

— измененные физиологические процессы в организме связанные с беременностью или старостью,

— сопутствующая фармакотерапия.

— Не учтена биодоступность препарата в ЖКТ (при пероральном введении) и влияние пищи на всасывание.

• 8. Чувствительность микроорганизма к антибактериальному средству in vitro может отличаться от чувствительности in vivo (например, образование биопленок).
• 9. Чувствительность микроба в лабораторном заключении отражает бактериостатическое действие препарата, в то время как для получения лечебного эффекта необходимо бактерицидное действие.
• 10. Действие антибиотика может приводить к развитию устойчивых к нему клеток микроорганизма (вторичной устойчивости).
• 11. При достижении очага воспаления, антибиотик может инактивироваться в нем.
• 12. Антибиотик «не успевает» за стремительным развитием заболевания.
• 13. Развитие суперинфекции в следствии антибиотикотерапии.
• 14. Не правильно выполнен забор биоматериала для анализа.
• 15. Нерациональное сочетание антибиотиков в назначении (не учтены: синергидное, суммарное, индифферентное, антагонистическое типы действия антибиотиков).
• 16. Ошибки при микробиологическом исследовании биосубстрата.
• 17. Длительность антибактериальной терапии (недостаточная или избыточная).
• 18. Наличие атипичных и труднокультивируемых микроорганизмов.
• 19. Персистенция возбудителя в микроабсцессах.
• 20. Низкая комплаентность.

Факторы, влияющие на успех в антибиотикотерапии.

1. Учет чувствительности и резистентности (устойчивости) возбудителя к антибиотикам.
2. Учет вторичной (приобретенной) устойчивости микроба к препарату.
3. Контроль концентрации антибактериального средства в крови на протяжении всего лечения (трудновыполнимый фактор).
4. Учет постантибиотического действия антибиотика.

Антибиотики – вещества, являющиеся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, подавляющие рост и развитие определенных групп других микроорганизмов.

Основные группы антибиотиков:

1. Пенициллины:

бензилпенициллин (природный антибиотик);

полусинтетические пенициллины: пенициллазоустойчивые - оксациллин, метициллин, ампициллин, амоксициллин;

комбинированные: ампиокс, аугментин, уназин.

2. Цефалоспорины: цефазолин, цефамандол, цефаклор,кефзол, цефуроксим, цефтриаксон, цефпиром.

3. Аминогликозиды: стрептомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетромицин.

4. Тетрациклины: тетрациклин, метациклин, доксициклин.

5. Макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин.

7. Линкосамиды: левомецитин.

8. Рифампицины: рифампицин.

9. Противогрибковые антибиотики : леворин, нистатин.

10. Полимиксин в.

11. Линкозамины: линкомицин, клиндамицин.

12. Фторхинолоны: офлоксацин, ципрофлоксацин и др.

13. Карбапенемы: импенем, меропенем.

14. Гликопептиды: ванкомицин, эремомицин, тейкопланин

15. Монбактамы: азтреноам, карумонам.

16. Хлорамфениколы : левомецитин.

17 . Стрептограмины: синерцид

18 . Оксазолидиноны: линезолидом

Основные принципы антибактериальной терапии

Применение антибиотиков только по строгим показаниям.

Назначать максимальные терапевтические или при тяжелых формах инфекции субтоксические дозы антибиотиков.

Соблюдать кратность введения в течение суток для поддержания постоянной бактерицидной концентрации препарата в плазме крови.

При необходимости длительного лечения антибиотиками их надо менять каждые 5-7 дней, во избежание адаптации микрофлоры к антибиотикам.

Производит смену антибиотика при его неэффективности.

При выборе антибиотика основываться на результатах исследования чувствительности микрофлоры.

Учитывать синэргизм и антагонизм при назначении комбинации антибиотиков, а также антибиотиков и других антибактериальных препаратов.

При назначении антибиотиков обращать внимание на возможность побочных эффектов и токсичность препаратов.

Для профилактики осложнений аллергического ряда тщательно собирать аллергологический анамнез, в ряде случаев обязательным является проведение кожной аллергической пробы (пенициллины), назначение антигистаминных препаратов.

При длительных курсах антибиотикотерапии назначать противогрибковые препараты для профилактики дисбактериоза, а также витамины.

Использовать оптимальный путь введения антибиотиков.

Пути введения антибиотиков:

засыпание раны порошком антибиотика;

введение тампонов с растворами антибиотика;

введение через дренажи (для орошения полостей);

введение антибиотиков через инъекционную иглу после пункции и извлечение гноя из полостей.

эндотрахеальное и эндобронхиальное введение через катетер, проведенный в нос и трахею, через бронхоскоп или путем пункции трахеи;

обкалывание раствором антибиотика воспалительных инфильтратов (введение под инфильтрат);

внутрикостное введение (при остеомиелите).

эндолюмбальное введение (гнойный менингит);

внутривенное введение;

внутримышечное введение;

внутриартериальное введение применяют при тяжелых гнойных конечностей и некоторых внутренних органов - антибиотики вводят в артерию путем пункции, а при необходимости длительной внутриартериальной инфузии через катетер, введенный в соответствующую артериальную ветвь;

прием антибиотиков per os;

эндолимфатическое введение антибиотиков позволяет создавать высокую концентрацию их в органах и тканях, при воспалительном гнойном процессе.

Применяются методики:

а) прямого введения, когда просвет выделенного лимфососуда заполняют через иглу или постоянный катетер;

б) путем введения в крупные лимфоузлы;

в) подкожно в проекции лимфатических коллекторов.

Эндолимфатическое введение антибиотиков создает в 10 раз большую концентрацию его в очаге инфекции по сравнению с традиционными путями введения, что обеспечивает более быстрое купирование воспалительного процесса.