Неспециализированные сведения

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, каковые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты данной группы оказывают противовоспалительное воздействие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого действием антигенов.

Вследствие этого антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, каковые являются жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 . ЛТВ 4 . ЛТС 4 . Ltd 4 и ЛТЕ 4 .

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают разные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость небольших сосудов, приводят к гиперсекреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Воздействие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В следствии понижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, значительно уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное воздействие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого действием антигенов.

У больных, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, значительно уменьшается выраженность признаков бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов данной группы разрешает давать предупреждение приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

По окончании приема вовнутрь большая концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей как правило снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (в основном с альбумином) образовывает 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/кожный покров. Период полувыведения зафирлукаста образовывает 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

По окончании приема вовнутрь монтелукаст быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не воздействует на большую концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных пилюль и пилюль, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак пилюль, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг большая концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

Биодоступность при приеме вовнутрь образовывает 64%. По окончании приема вовнутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные пилюли в дозе 5 мг большая концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность образовывает 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови — более 99%. Количество распределения в среднем образовывает 8-11 л. Монтелукаст деятельно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых образовывает от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс — в среднем 45 мл/мин. По окончании перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой.

Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

Большая концентрация

Основные показания для применения зафирлукаста:

• Профилактика приступов бронхиальной астмы.
• Поддерживающая терапия при бронхиальной астме (а также в качестве препарата первой линии при неэффективности -адреномиметиков).

Основные показания для применения монтелукаста:

• Профилактика и долгое лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше, включая:
• Предупреждение дневных и ночных признаков заболевания.
• Лечение бронхиальной астмы у больных с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.
• Предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
• Купирование дневных и ночных признаков сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше).

• Гиперчувствительность к препаратам данной группы.
• Беременность.
• Лактация.
• Детский возраст до 12 лет (для зафирлукаста и зилейтона) и до 6 лет (для монтелукаста).

На фоне применения зафирлукаста вероятны следующие побочные реакции:

На фоне применения зилейтона вероятны следующие побочные реакции:

На фоне применения монтелукаста вероятны следующие побочные реакции:

• Аллергические реакции:
  • Анафилаксия.
  • Ангионевротический отек.
  • Сыпь.
  • Крапивница.
• Со стороны ЦНС:
  • Необыкновенные броские сновидения.
  • Галлюцинации.
  • Сонливость.
  • Раздражительность.
  • Возбуждение.
  • Утомляемость.
  • Бессонница.
  • Головная боль.
• Со стороны пищеварительной системы:
  • Тошнота.
  • Рвота.
  • Диспепсия.
  • Диарея.
  • Боли в животе.
• Со стороны костно-мышечной системы:
  • Артралгия.
  • Миалгия.
  • Мышечные судороги.
• Другие:
  • Подкожные кровоизлияния.
  • Сердцебиение.
  • Отеки.

С осторожностью препараты данной группы назначаются больным с нарушениями функции печени.

Препараты данной группы не предназначены для купирования приступов бронхиальной астмы.

При появлении на фоне лечения препаратами данной группы признаков нарушения функции печени направляться провести изучение активности трансаминаз печени и решить вопрос об трансформации схемы терапии.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначаются на протяжении беременности, в случае если ожидаемая польза для матери превышает вероятный риск для плода.

При применении зафирлукаста в один момент с варфарином рекомендуется контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении зафирлукаста с эритромицином и теофиллином вероятно понижение уровня зафирлукаста в плазме; с ацетилсалициловой кислотой – увеличение.

При одновременном применении зафирлукаста с варфарином отмечается повышение большого протромбинового времени.

При совместном применении монтелукаста с глюкокортикостероидами отмечается аддитивный эффект.

Зилейтон потенцирует воздействие пропранолола, терфенадина, теофиллина и варфарина.

Вам это понравится:

Фармаколинамика и механизм действия. Биологически активные вещества - иистеиииловые лейкотриены (("4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой обо­лочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепто­ров позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Од­нако противовоспалительное действие препаратов "иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам. поэтому антагонисты лейкотриеновых рецеп­торов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаля­ционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболе­ваниях (см. главу 18).

Монтелукаст (сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

Фармаколинамика. Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасыва­ется. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис ре­акции.

Зафирлукаст (аккалаг) - конкурентный высокоселективный антагонист пеп­тидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется кор­рекция лозы в зависимости от клинического ответа.

Фармаколинамика. Для достижения эффекта терапия должна быть регуляр­ной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

310 *■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

Начало действия - в течение первых дней и недель приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник - 85-89%; час­тично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожи­лого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC 1 увеличиваются в 2 раза.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский воз­раст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточнос­ти, циррозе печени, беременности.

НЛР. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вя­лость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности пе­ченочных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная не­достаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и ос­тается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения пече­ни. При возникновении клинических признаков или симптомов, указываю­щих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально. Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы — признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность — обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены — ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека — легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления — лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы — монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Антилейкотриеновые препараты нового поколения: перечень лучших

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A 4 , B 4 , C 4 , D 4 , E 4 .

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A 4 . После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B 4 -C 4 -D 4 -E 4 . Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ 4 .

Установлено, что ЛТЕ 4 , D 4 , E 4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.

B 4 , D 4 , E 4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

Четыре группы препаратов

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

1. «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
2. Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
3. «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
4. Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В 4 .

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон»

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В 4 . Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или «Аспирина».

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D 4 . К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Общие сведения

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови — более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс — в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой.

ГЛАВА 17. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хроническое персистирующее заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого участвуют тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса воспаления, нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. К ЛС этой подгруппы относят:

Стабилизаторы мембран тучных клеток;

Антигистаминные препараты;

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

ГКС обладают выраженным противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием. Пероральная, парентеральная и ингаляционная формы ГКС применяются по показаниям при всех стадиях бронхообструктивного синдрома.

17.1. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

ГКС для местного (ингаляционного) применения оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, повышают продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, тормозят освобождение арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей и простагландинов. Эти препараты уменьшают воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов; тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, увеличивают количество активных β-адренорецепторов, устраняя их десенситизацию (восстанавливают реакцию на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения), уменьшают отёк слизистой бронхов, продукцию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт.

В отличие от ГКС для приёма внутрь, препараты, назначаемые в виде ингаляций, обладают более высокой селективностью (по отношению к ткани лёгкого), более выраженной противовоспалительной и

минимальной минералокортикоидной активностью. Основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ингаляционных ГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям - наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности.

ГКС, применяемые ингаляционно, обладают различной активностью, поэтому их эквивалентные (вызывающие одинаковый эффект) дозы существенно различаются (табл. 17-1), что следует помнить при переходе от одного ЛС к другому. Активность ЛС этой группы зависит в первую очередь от аффинности к ГКС-рецепторам и от фармакокинетических параметров (табл. 17-2).

Таблица 17.1. Эквивалентные дозы ингаляционных ГКС для терапии бронхиальной астмы у взрослых

Ингаляционные ГКС в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами для базовой, поддерживающей терапии бронхиальной астмы (БА). Их применение основано на активном местном противовоспалительном действии. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой они уменьшают гиперреактивностъ дыхательных путей, ослабляя спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамин и др.), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. Эффект ингаляционных ГКС при БА имеет дозозависимый характер. Отмена ГКС может привести к ухудшению течения заболевания.

Фармакокинетика

Препараты для ингаляционного применения выпускаются в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их употребления, а также в виде растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

При ингаляционном пути введения в лёгких осаждается приблизительно 10-30% от номинальной дозы. Доля препарата, поступающего в лёгкие, зависит от строения молекулы препарата, её величины и от системы его доставки в дыхательные пути. Большая часть дозы ингаляционных ГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта

и быстро разрушается благодаря эффекту «первого прохождения» через печень. Таким образом, количество препарата, поступающего в кровоток из ЖКТ, невелико. Ингаляционные ГКС могут попадать в системный кровоток путём адсорбции части дозы в дыхательных путях, при этом препарат поступает в системный кровоток, минуя печень. На абсорбцию ингаляционных ГКС в дыхательных путях оказывает влияние размер ингалируемых частиц. Частицы размером менее 0,3 мкм легко откладываются в альвеолах, где быстро всасываются в кровь. Ингаляционные ГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы. Скорость их элиминации из организма сравнительно велика, благодаря чему обеспечивается минимальная выраженность системных побочных эффектов.

Фармакокинетические свойства ингаляционных ГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью. Липофильность ЛС этой группы лежит в основе их селективности и определяет высокую степень адсорбции ингаляционных ГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и продолжительность связи с ГКС-рецептором.

Таблица 17-2. Относительная аффинность ингаляционных ГКС по отношению к ГКС-рецепторам и их основные фармакокинетические параметры

* За 1 принята аффинность связи дексаметазона.

** Беклометазона дипропионат обладает низкой аффинностью по отношению к рецептору, однако его активный метаболит - беклометазона монопропионат обладает относительной аффинностью, оцениваемой как 13,0.

В наибольшей степени липофильность проявляется у флутиказона пропионата, далее у беклометазона дипропионата, будесонида, а триамцинолон ацетонид и флунизолид являются водорастворимыми препаратами. Высоколипофильные ингаляционные ГКС быстрее и лучше адсорбируются на поверхности клеток бронхиального эпителия и более длительное время задерживаются в тканях дыхательных путей. О высокой селективности будесонида свидетельствует то, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции в 8 раз превышает концентрацию в плазме крови.

Более липофильные ингаляционные ГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо»-препаратов и увеличивать продолжительность местных противовоспалительных эффектов. Например, продолжительность процесса растворения кристаллов липофильных ЛС: беклометазона дипропионата и флютикасона пропионата - в бронхиальной слизи превышает 5-8 ч, а у таких гидрофильных препаратов, как будесонид и флунизолид, составляет 6 и 2 мин соответственно.

В отличие от других ингаляционных ГКС будесонид способен образовывать внутриклеточные конъюгаты с жирными кислотами. Конъюгированный будесонид гидролизуется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный и фармакологически активный будесонид, что может удлинить глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 40 раз менее липофилен, чем беклометазона дипропионат, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида, чем и объясняется длительность пребывания будесонида в тканях дыхательных путей.

Побочные эффекты

Проявления системных эффектов ингаляционных ГКС определяются их фармакокинетикой и зависят от доли препарата, поступающей в системный кровоток (системная биодоступность), а также от величины клиренса ГКС.

Ингаляционные глюкокортикоиды практически не вызывают системных нежелательных реакций. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Кроме того, возможно развитие остеопороза и задержки роста у детей.

Местные побочные эффекты отмечаются редко, как правило, в виде дисфонии и кандидоза полости рта.

Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более двух раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или ГКС внутрь. Меры профилактики включают в себя полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

Основные проявления синдрома отмены ГКС связаны с вызываемой ими недостаточностью гипоталамо-гипофизарной системы: это недомогание, головная боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, гипотензия, слабость, ухудшение течения БА и усиление других аллергических проявлений.

Для ослабления побочного действия ГКС ряд авторов рекомендуют принимать ГКС по альтернирующей схеме (например, через день).

В большинстве случаев нежелательные эффекты ГКС-терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, катаракта, необратимы даже при отмене гормонов. У больных, получающих непрямые антикоагулянты, одновременный приём системных ГКС может приводить к развитию язв желудка и кровотечений.

Противопоказания

Гиперчувствительность; туберкулёз легких (активная форма), грибковые инфекции органов дыхания, грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания и кожи. Туберкулёз кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, эритематозные угри, обыкновенный лишай, розацеа, периоральный дерматит, ветряная оспа, беременность, период лактации.

Взаимодействие

Имеются данные о влиянии фенобарбитала и фенитоина на метаболизм ГКС. Эти препараты повышают активность печёночных микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме ГКС, что приводит к снижению их эффективности. Такое же действие оказывает одновременное назначение салицилатов и кумариновых антикоагулянтов. Эритромицин вызывает увеличение концентрации ГКС в крови.

17.2. СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК (КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ, НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты не оказывают прямого действия на гладкую мускулатуру бронхов. Блокируя вход ионов кальция в тучную клетку, эти препараты предотвращают высвобождение гистамина, в меньшей степени лейкотриенов, ингибируют фосфодиэстеразу, что ведёт к накоплению цАМФ, снижению сократимости миофибрилл, уменьшению чувствительности тучных клеток к действию дегранулирующих агентов и предотвращению высвобождения из них медиаторов анафилаксии.

Недокромил натрия (тайлед) и кромогликат натрия (интал) дозозависимым образом частично подавляют IgE-опосредованный выход

гистамина, лейкотриена С 4 , простагландина D 2 и других биологически активных веществ из тучных клеток и оказывает супрессивный эффект на другие «клетки воспаления» эозинофилов, нейтрофилов, макрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов. Эти ЛС предупреждают развитие аллергической реакции немедленного типа, обусловленной выделением медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизированной тучной клетки с соответствующим аллергеном. Аналогичный эффект наблюдается и при поздней иммунологической реакции, он связан с предотвращением высвобождения гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных тучных клеток. Поскольку фармакологический эффект ЛС этой группы проявляется до взаимодействия антигена с антителом, их необходимо назначать профилактически. Кромогликат и недокромил натрия улучшают клиническую симптоматику, частоту обострения, приводят к увеличению ОФВ 1 ; эффективность этих препаратов меньше, чем ингаляционных ГКС (уровень доказательности В). Противовоспалительная активность недокромила натрия выше, чем кромогликата натрия, в 4-10 раз; кроме того, это ЛС более эффективно предупреждает бронхоспастические реакции, вызываемые различными химическими агентами, холодным воздухом и др. Кромогликат натрия более эффективен у больных молодого возраста без деструктивных изменений в лёгких.

Фармакокинетика

Кромогликат натрия практически применяется в виде порошка для ингаляции или раствора в дозированных аэрозолях. Абсорбированная часть не подвергается биотранформации и выводится в течение суток также в неизменённом виде, в основном с мочой. После однократной ингаляции кромогликата натрия (20 мг) пик концентрации в крови достигается через 15 мин. В течение часа концентрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг концентрация в крови составляет 225 пг/мл через 15 мин и 20 пг/мл через 1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяют. Период полувыведения равен 80 мин; действие продолжается до 4-6 ч. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаляции. После внутривенного введения 4 мг препарата максимальная концентрация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин, а затем снижается. Через 8 ч она составляет только 10%. Т 1 / 2 равен 54 мин при введении в/в; 138 мин - при ингаляции и 20 ч - при приёме внутрь. Недокромил натрия связывается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и выводится из организма в неизменённом виде с мочой (64%) и с жёлчью (30%) в течение 96 ч.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению: лёгкая персистирующая бронхиальная астма, астма физического напряжения, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит; пищевая аллергия и аллергические заболевания ЖКТ (внутрь); профилактика бронхоспастических реакций, вызываемых химическими, газообразными веществами, пылью, холодным воздухом и др. Рекомендуют длительный регулярный приём кромогликата натрия в дозе 20-40 мг 4 раза в день в порошках (капсулы для спинхайлера содержат 20 мг препарата) или в дозированных аэрозолях (бихромат) (1 вдох - 5 мг и 1 мг) по 2 вдоха 3 раза в день или недокромила натрия в дозированных аэрозолях по 20 мг 4 раза в день. После снижения частоты приступов рекомендовано уменьшение числа приёмов препаратов в день.

Препараты характеризуются хорошей переносимостью. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки горла и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса, особенно на фоне местных инфекций. В начале лечения возможно появление быстро проходящего бронхоспазма после ингаляций сухого порошка. Недокромил натрия может вызывать симптомы раздражения слизистой оболочки горла и трахеи и бронхоспазм, которые устраняются предварительной (за 15-20 мин) ингаляцией β 2 -адреномиметиков и приёмом небольшого количества воды после этого. Описаны единичные случаи развития дерматитов, миозитов, гастроэнтеритов и аллергических реакций на кромогликат натрия. Противопоказаниями к назначению препаратов являются индивидуальная непереносимость, I триместр беременности; для кромогликата натрия и недокромила натрия - астматический статус. Кетотифен назначают с осторожностью больным, у которых работа связана с концентрацией внимания.

Взаимодействие

Кромогликат натрия и недокромил натрия оказывают более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.

17.3. КЕТОТИФЕН

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Кетотифен (задитен) обладает подобным кромогликату натрия механизмом действия, а также блокирует Н 1 -рецепторы гистамина. Ос-

новные эффекты - подавление острого бронхоспазма и проявлений бронхиальной гиперреактивности в ответ на фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ); угнетение накопления эозинофилов в дыхательных путях, вызванного ФАТ; подавление выброса медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены); предупреждение острого бронхоспазма, вызванного лейкотриенами. Клиническая эффективность проявляется через 2 мес приёма: препарат снимает такие проявления заболевания, как кашель и приступы удушья, приводит к увеличению объёма форсированного выдоха. При оценке эффективности профилактического приёма кетотифена и азеластина у больных бронхиальной астмой показано, что азеластин в дозе 8 мг/сут был так же эффективен, как и кетотифен в дозе 1-2 мг/сут. По воздействию на отдельные симптомы астмы кетотифен сравним по активности с лоратадином, но уступает астемизолу. Кетотифен также обладает мощным и продолжительным блокирующим действием на Н 2 -рецепторы.

Фармакокинетика

После перорального приёма кетотифен практически полностью всасывается. Биодоступность составляет примерно 50% за счёт эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч, период полувыведения 21 ч, связывание с белками - 75%. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако клиренс более высокий. Антигистаминные препараты метаболизируются с участием цитохрома Р-450, продолжительность действия терфенадина и астемизола 12 ч.

Показания к применению и режимы дозирования

Кетотифен применяют для предупреждения астматических приступов у больных преимущественно аллергической астмой, при сопутствующих аллергических проявлениях другой локализации, а также для лечения и профилактики собственно аллергических заболеваний. При лечении больных с аллергическим конъюнктивитом, круглогодичным и сезонным аллергическим ринитом кетотифен не менее эффективен, чем кромогликат натрия и терфенадин, и более активен, чем клемастин. Антигистаминные препараты оказывают небольшой положительный эффект у больных с бронхиальной астмой с сопутствующим аллергическим ринитом (уровень доказательности В).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Иногда наблюдается седативный эффект, который уменьшается при дальнейшем приёме препарата. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желёз. Кроме того,

у 2% больных возможно головокружение, проходящее при длительном приёме, а также сухость во рту. Препарат может повышать аппетит. Терфенадин и астемизол могут вызвать кардиотоксические побочные эффекты в виде нарушений сердечного ритма; сонливость, головная боль, головокружение, диспепсия возникают редко. При приёме астемизола возможны парестезии, миалгии, судороги.

Взаимодействия

При комбинации кетотифена и теофиллина резко увеличивается эффективность последнего при лечении больных бронхиальной астмой и уменьшается потребность в ингаляционных бронходилататорах. Не рекомендован приём кетотифена с седативными препаратами. При назначении терфенадина или астемизола совместно с макролидами (эритромицин, олеандомицин, азитромицин, кларитромицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол и интраконазол), антиаритмиками (хинидин, новокаинамид, дизопирамид), некоторыми антидепрессантами, а также у больных с хроническими заболеваниями печени и гиперкалиемией повышается риск нарушений сердечного ритма.

17.4. ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

Лейкотриены (ЛТ) - медленно реагирующая субстанция анафилаксии. ЛТ (C4, D4 и E4) - это единственная группа медиаторов, вовлечённых в комплексный воспалительный процесс и приводящих к клиническим проявлениям астмы. Синтезируются под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. ЛТ - жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты под влиянием 5-липооксигеназы (5-ЛО) и имеющие в положении 5 гидроксигруппу, а в положении 6 - несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4), или цистеин (ЛТЕ4). Сначала образуется ЛТА4, из него - ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под влиянием глутамилтрансфераз превращается в ЛТД4, из которого под влиянием аминопептидаз или карбоксипептидаз (плазмы крови, лейкоцитов и других тканей) в конечном счёте образуется ЛТЕ4. Превращение ЛТС4 в ЛТД4 происходит в течение 3-5 мин, поэтому в первые 15 мин синтеза ЛТД4 является основным медиатором ЛТ, в то время как образование ЛТЕ4 - процесс более медленный. ЛТЕ4 - конечный метаболит, в значительных количествах выводится с мочой и жёлчью. Места синтеза ЛТ в организме человека - лёгкие, аорта и тонкий кишечник. Лейкотриены вырабатываются эозинофилами,

макрофагами, нейтрофилами, мононуклеарами, тучными клетками, базофилами. Эффекты лейкотриенов С4, D4, E4 - спазм гладкой мускулатуры бронхов, спазм сосудов и отёк слизистой бронхов, привлечение эозинофилов в очаг аллергического воспаления, повышение секреции слизи, снижение мукоцилиарного транспорта; лейкотриена В4 - хемотаксис эозинофилов, адгезия нейтрофилов к эндотелию, агрегация и высвобождение протеаз, повышение проницаемости капилляров. Лейкотриены В4, С4, D4, Е4 способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы), а также повышают активность фосфолипаз, способствуя тем самым дополнительному высвобождению арахидоновой кислоты, и стимулируют образование простагландинов и тромбоксана.

Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов:

Рецептор ЛТ1 к лейкотриенам C/D/E4 (опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов);

Рецептор ЛТ2 к C/D/E4 (играет роль в контроле над сосудистой проницаемостью);

Рецептор ЛТВ4 (опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов).

Классификация

Пути влияния на лейкотриены:

1. Антагонисты рецепторов лейкотриенов блокируют рецептор ЛТ1. К ним относятся зафирлукаст (акколат), монтелукаст (сингуляр), побилукаст, верлукаст, циналукаст, иралукаст, томелукаст и др. Зафирлукаст и монтелукаст зарегистрированы в России.

2. Ингибитор 5-липооксигеназы (5ЛО) - зилеутон (зифло). Не зарегистрирован в России.

Механизм действия

Механизм объясняется точкой их приложения: зафирлукаст и монтелукаст блокируют рецепторы лейкотриенов, а зилеутон ингибирует 5ЛО. Степень снижения астматического ответа на фоне этих препаратов трудно предсказать. Антилейкотриены эффективны не во всех случаях астмы, что связано с различными патогенетическими механизмами этого заболевания и различным механизмом действия самих препаратов. Данные свидетельствуют о том, что антилейкотриены оказывают лечебное действие не менее чем у 50% больных с бронхиальной астмой (БА) разной этиологии, но чаще всего при БА, связанной с непереносимостью аспирина. Монтелукаст и зафирлукаст являются конкурентными селективными антагонистами ЛТ1-рецепторов

С4, Д4 и Е4, не действуют на ЛТ-рецепторы 2-го типа, рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы. Эти ЛС нивелируют эффекты лейкотриенов и оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого антигенной провокацией; ослабляют как ранний, так и поздний астматический ответ.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Антилейкотриены являются ЛС для приёма внутрь, однако проходят клинические испытания ингаляционные и внутривенные формы. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно, почти полностью связываются с белками плазмы, зилеутон - на 93%. Антагонисты ЛТ-рецепторов метаболизируются в печени (с участием цитохрома Р-450). Экскреция антагонистов ЛТ-рецепторов происходит преимущественно с жёлчью. Т 1/2 составляет приблизительно 10 ч, экскретируются с молоком матери. Зафирлукаст разрешён у детей с 7 лет, монтелукаст - с 6 лет. В отличие от двукратного приёма зафирлукаста, монтелукаст назначают лишь один раз в сутки. Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч, эффект зафирлукаста развивается в течение первых дней приёма.

Эффективность и клинические испытания

Антагонисты рецепторов лейкотриенов демонстрируют умеренную эффективность при хроническом течении БА, однако их действие при острых приступах астмы изучено мало. В последней рекомендации «Глобальной стратегии по лечению астмы (2006)» присоединять антагонисты лейкотриенов рекомендовано к ингаляционным стероидам и пролонгированным β 2 -адреномиметикам в случае неудовлетворительного контроля симптомов астмы. В рандомизированном двойном слепом исследовании у больных с БА среднетяжёлого и тяжёлого течения, получавших обычное лечение в сочетании с внутривенным введением монтелукаста или плацебо, было показано, что через 20 мин ОФВ 1 увеличивается в среднем на 14,8%, в то время как в группе, получавшей плацебо, - только на 3,6%. Уменьшение одышки было отмечено уже через 10 мин после введения препарата, эффект сохранялся более 2 ч. Переносимость монтелукаста не отличалась от переносимости плацебо, однако отмечено, что клиническая эффективность монтелукаста и зафирлукаста вдвое ниже альбутерола/сальбутамола. В двойных слепых исследованиях с параллельными группами при лечении лёгкой астмы продемонстрировано, что эффекты антагонистов лейкотриеновых рецепторов были сравнимы с низкими дозами ингаляци-

онных кортикостероидов (400 мкг беклометазона дипропионата), а по некоторым данным, даже уступали им, хотя некоторые исследователи отмечают более быстрое наступление эффекта, чем у ингаляционных ГКС. У больных с хроническим течением БА антагонисты рецепторов лейкотриенов на 8-10% увеличивают ОФВ 1 , облегчают симптомы астмы и улучшают качество жизни. Однако, несмотря на невысокую эффективность, у антилейкотриенов имеется ряд преимуществ перед другими противовоспалительными препаратами: способность влиять на мышечную гипертрофию у больных БА, в отличие от глюкокортикостероидов; монтелукаст и пранлукаст блокируют бронхоспазм, вызываемый воздействием аспирина, физической нагрузки, аллергенов, холодного воздуха или диоксида серы. Как известно, физическая нагрузка провоцирует развитие бронхоспазма у 70-80% больных с симптомами БА. Был продемонстрирован положительный эффект при применении различных антилейкотриенов при бронхоспазме, обусловленном физической нагрузкой и вдыханием холодного воздуха, что подтверждает в данном случае ведущую роль цистеиновых лейкотриенов. Предварительный приём антилейкотриенов (зафирлукаст) на 50-70% ослабляет максимальную бронхоконстрикторную реакцию на физическую нагрузку и значительно укорачивает время нормализации функции лёгких, а у 30-50% больных эти препараты полностью предотвращают развитие бронхоспазма.

Препараты являются альтернативой низким дозам ингаляционных ГКС при лечении лёгкой астмы. Так, было показано, что антилейкотриены у больных с лёгкой и среднетяжёлой БА способствуют некоторому улучшению клинических симптомов, качества жизни и значений ОФВ 1 , а также уменьшению частоты обострений астмы по сравнению с плацебо.

По данным рандомизированных исследований, только у 70-80% пациентов с бронхиальной астмой ингаляционные ГКС эффективны (к тому же не всем пациентам удаётся освоить технику ингалирования ЛС, некоторые пациенты испытывают «стероидофобию», остаётся открытым вопрос о системном влиянии высоких - более 1000 мкг/сут - доз ингаляционных ГКС, особенно у маленьких детей), в связи с чем терапия антилейкотриенами представляется перспективной. Оправдана комбинация ингаляционных ГКС и ингибиторов лейкотриенов, что является альтернативой увеличению дозы ингаляционных ГКС при нестабильном течении БА или, наоборот, уменьшению дозы ингаляционных ГКС. В пользу комбинации говорит отсутствие ингибирующего влияния глюкокортикостероидов (в частности, флютиказона и перорального преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА, а также снижение содержания эозинофилов в периферической

крови и в дыхательных путях, обнаруженное при совместном использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингаляционных кортикостероидов. Хотя механизмы этого эффекта не до конца изучены, предполагают, что кортикостероиды укорачивают время жизни эозинофилов, усиливая апоптоз, а антагонисты лейкотриеновых рецепторов замедляют созревания эозинофилов в костном мозге за счёт ингибирования синергических эффектов цистеинил-лейкотриенов и пептидных факторов роста.

Зафирлукаст в качестве ЛС для лечения БА одобрен FDA (Департамент по лекарственным средствам и пищевым продуктам США), включён в перечень противоастматических ЛС в ряде других стран. Препарат монтелукаст оказался эффективным при лечении детей с астмой лёгкой и средней степени тяжести, приводя к повышению ОФВ 1 . При сравнении влияния монтелукаста с кромогликатом натрия было выявлено, что достоверное увеличение ОФВ 1 при приёме монтелукаста наступает уже ко 2-м суткам лечения в отличие от кромонов, а через 2 мес терапии значения ОФВ 1 становятся сравнимы в обеих группах. Показана положительная роль антагонистов лейкотриенов в предоперационной подготовке на слизистой полости носа у больных с аллергическими риносинуситами и БА, что особенно важно у пациентов с аспириновой триадой. Антагонисты ЛТ-рецепторов позволяют проводить лечение в амбулаторных условиях, что уменьшает стоимость лечения за счёт экономии лекарств, требующихся для подготовки пациента к операции и ведения послеоперационного периода. Показан положительный эффект при лечении аллергического ринита в комбинации с антигистаминными препаратами. Против ожидания, ингибиторы 5ЛО оказались малоэффективными в терапии язвенного колита. Есть сообщения о положительных результатах терапии ингибиторами лейкотриенов эозинофильного эзофагита, неаллергического эозинофильного ринита. Применение антилейкотриеновых препаратов при аспириновом варианте БА приводит к достоверному улучшению показателей функции внешнего дыхания (FVC, FEV1), ослаблению симптомов астмы и снижению повышенного уровня LTE 4 в моче. Единственно точным методом диагностики аспириновой БА у больных служит провокационный тест - перорально с аспирином (в дозе 30-150 мг, в среднем 60 мг) или ингалированием лизин-аспирина - с дальнейшим исследованием функциональных показателей лёгких и определением уровня цистеиновых ЛТС 4 , ЛТE 4 , ЛТД 4 в моче и назальной жидкости. Ингаляционный тест лизин-аспирином более безопасен, но его следует с осторожностью использовать у больных, имеющих в анамнезе ангиоотёк на анальгетики. В последнее время более подходящей и безопасной моделью считают назальный тест. Риск

развития побочных реакций на провокационный тест (общая генерализованная реакция, уртикарная сыпь, головная боль, конъюнктивит, ринит или бронхоспазм) указывает на необходимость его проведения в условиях стационара. Показан бронхопротективный эффект монтелукаста при ингалировании лизин-аспирина у больных с аспириновой БА, что сопровождалось улучшением у них лёгочной функции. При использовании зилеутона и зафирлукаста в терапии аспириновой БА показано не только улучшение клинических симптомов и параметров спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы). Чаще всего антилейкотриены более эффективны при БА, вызываемой или усиливаемой приёмом нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирином), а также при тяжёлой атопической БА. У таких больных наблюдаются аллергические реакции I типа, при которых резко повышен уровень лейкотриенов. Высокая стоимость антилейкотриенов при их умеренном клиническом эффекте ограничивает их широкое применение.

Побочные эффекты

Наименее токсичным является монтелукаст (сингуляр). Его наиболее часто обнаруживаемые неблагоприятные эффекты - головная боль, желудочно-кишечные расстройства, редко аллергические реакции. При приёме зафирлукаста (аколат) со стороны пищеварительной системы бывают нарушения функции ЖКТ и/или печени, со стороны опорно-двигательного аппарата - миалгия, артралгия, отёк нижних конечностей, аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отёк. В редких случаях препарат может оказывать гепатотоксическое действие - от повышения активности сывороточных трансаминаз до лекарственного гепатита (вялость, утомляемость, апатия, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, увеличение печени, желтуха и зуд, которые проходят после отмены ЛС). Зафирлукаст может вызывать фарингит и гриппоподобные симптомы, а у пожилых пациентов повышать восприимчивость к респираторным инфекциям, образование гематом при ушибах, редко - кровотечения, очень редко - агранулоцитоз.

Как правило, при длительном применении зафирлукаста не отмечается развития серьёзных побочных эффектов. Лишь в единичных случаях лечение этим препаратом ассоциируется с проявлениями синдрома Черджа-Строс. Он может наблюдаться у больных со стероидзависимой формой БА при одновременном снижении системной гормональной терапии и назначении антилейкотриеновых препаратов. Клинически синдром проявляется эозинофильным гранулематозным васкулитом верхних и нижних дыхательных путей, а также симптома-

ми ринита, синусита и астмы. Однако, по мнению многих исследователей, развитие синдрома не связано непосредственно с использованием антилейкотриенов, а обусловлено исключительно снижением дозы кортикостероидов, ассоциирующимся с их назначением.

Взаимодействие

Зафирлукаст + теофиллин - снижение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 30% и повышение концентрации теофиллина в плазме крови вдвое.

Зафирлукаст + эритромицин - снижение концентрации зафирлукаста в плазме на 40%.

Зафирлукаст + ацетилсалициловая кислота - повышение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 45%.

Зафирлукаст + варфарин - увеличение протромбинового времени

Зафирлукаст + терфенадин - уменьшение AUC зафирлукаста на

Зафирлукаст + ГКС - повышение эффективности.

Монтелукаст + фенобарбитал - уменьшение AUC монтелукаста

Ещё одним новым направлением в лечении бронхиальной астмы является применение рекомбинантных человеческих анти-IgЕ-антител

(омализумаб). Результаты третьей фазы клинических испытаний показали, что при лечении омализумабом уменьшаются интенсивность ранней и поздней фаз аллергической реакции и количество эозинофилов в мокроте. В ходе трёх больших плацебо-контролируемых исследований доказано преимущество омализумаба в качестве дополнительной терапии при лечении бронхиальной астмы среднего и тяжёлого течения. Наибольшая эффективность препарата проявилась при лечении больных с тяжёлыми формами заболевания. Несмотря на то, что использование омализумаба в США было разрешено FDA ещё в 2003 г., применение его ограничивают высокая стоимость, способ применения (только инъекционные формы), а также неуверенность врачей в его преимуществах перед десенсибилизирующими средствами.

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые субстанции" .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления - лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина) // М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляции легких постоянным положительным давлением в дыхательных путях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, 1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология, 1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препарат нового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск. мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторы лейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists. A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate information for clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation play a role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and without inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300