Принципы создания новых лекарственных средств. Пути создания нового лекарственного средства Стадии разработки лекарственных препаратов

Пути создания новых лекарственных средств І. Химический синтез препаратов направленный синтез; эмпирический путь. ІІ. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ: животного происхождения; растительного происхождения; из минералов. ІІІ. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов и грибов. Биотехнология.

Химический синтез препаратов направленный синтез Воспроизведение биогенных веществ Адреналин, норадреналин, γ-аминомасляная кислота, гормоны, простагландины и др. физиологически активные соединения. Создание антиметаболитов Синтез структурных аналогов естественных метаболитов, обладающих противоположным действием. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобен-зойной кислотой, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами:

Химический синтез препаратов направленный синтез Химическая модификация соединений с известной активностью Главная задача - создание новых препаратов, выгодно отличающихся от уже известных (более активных, менее токсичных). 1. На основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечников, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени влияющие на водно-солевой обмен. 2. Известны сотни синтезированных сульфаниламидов, из которых лишь некоторые внедрены в медицинскую практику. Исследование рядов соединений направлены на выяснение зависимости между их строением, физико-химическими свойствами и биологической активностью. Установление таких закономерностей позволяет более целенаправленно проводить синтез новых препаратов. При этом выясняется, какие химические группировки и особенности структуры определяют основные эффекты действия веществ.

Химическая модификация соединений с известной активностью: модификация веществ растительного происхождения Тубокурарин (стрельный яд кураре) и его синтетические аналоги Расслабляют скелетные мышцы. Значение имеет расстояние между двумя катионными центрами (N+ - N+).

Химический синтез препаратов направленный синтез Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарство За основу берется не биологически активное вещество, а субстрат, с которым оно взаимодействует: рецептор, фермент, нуклеиновая кислота. Реализация этого подхода базируется на данных о трехмерной структуре макромолекул, которые являются мишенями препарата. Современный подход, использующий компьютерное моделирование; рентгеноструктурный анализ; спектроскопию, основанную на ядерно-магнитном резонансе; статистические методы; генную инженерию.

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Пролекарства. 1. Комплексы «вещество носитель - активное вещество» Обеспечивают направленный транспорт к клеткам мишеням и избирательность действия. Активное вещество высвобождается в месте действия под влиянием ферментов. Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие молекулы. Носители могут облегчать прохождение биологических барьеров: Ампициллин плохо всасывается в кишечнике (~ 40 %). Пролекарство бакампициллин неактивно, но абсорбируется на 9899 %. В сыворотке под влиянием эстераз отщепляется активный ампициллин.

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Пролекарства. 2. Биопрекурсоры Представляют собой индивидуальные химические вещества, которые сами по себе неактивны. В организме из них образуются другие вещества – метаболиты, которые и проявляют биологическую активность: пронтозил - сульфаниламид L-ДОФА - дофамин

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Средства, влияющие на биотрансформацию. Базируется на знании ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин) усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Индукторы синтеза ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (фенобарбитал).

Химический синтез препаратов эмпирический путь Случайные находки. Снижение уровня сахара в крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к созданию их производных с выраженными гипогликемическими свойствами (бутамид). Они широко используются при сахарном диабете. Случайно было обнаружено действие тетурама (антабус), который используется в производстве резины. Применяется при лечении алкоголизма. Скрининг. Проверка химических соединений на все виды биологической активности. Трудоемкий и малоэффективный путь. Однако он неизбежен при изучении нового класса химических веществ, свойства которых трудно прогнозировать исходя из структуры.

Препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья Используются различные экстракты, настойки, более или менее очищенные препараты. Например, лауданум – настойка опия сырца.

Препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья Индивидуальные вещества: Дигоксин - сердечный гликозид из наперстянки Атропин - М-холиноблокатор из красавки (белладонны) Салициловая кислота - противовоспалительное вещество из ивы Колхицин - алкалоид безвременника, используется при лечении подагры.

Этапы создания лекарственных средств Получение препарата Проверка на животных Природные источники Эффективность Селективность Механизмы действия Метаболизм Оценка безопасности ~ 2 года Лекарственная субстанция (действующее соединение) Химический синтез ~ 2 года Клинические испытания Фаза 1 безопасно ли лекарство? Фаза 2 эффективно ли лекарство? Фаза 3 эффективно ли лекарство при двойном слепом контроле? Метаболизм Оценка безопасности ~ 4 года Маркетинг В Н Е Д Р Е Н И Е Л Е К А Р С Т В А 1 год Фаза 4 постмаркетинговое наблюдение Появление Генетиков Через 17 лет после раз- решения к применению Окончание срока действия патента

Введение

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.

Создание новых лекарственных веществ включает 6 стадий:

Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.

Лабораторный синтез.

Биоскрининг и доклинические испытания.

Клинические испытания.

Промышленное производство.

В последнее время компьютерное моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ . Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов. В качестве объекта исследования выбран местноанестезирующий препарат дикаин, который имеет более высокий уровень токсичности в ряду своих аналогов, но при этом не заменим в глазной и оториноларингологической практике. Для снижения и сохранения или усиления местноанестезирующего эффекта разрабатываются композиционные составы, дополнительно содержащие противогистаминные средства, содержащих аминоблокаторы, адреналин.

Дикаин относится к классу сложных эфиров п -аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п -бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид) . Расстояние C -N в 2-аминоэтанольной группе определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие.

В основу модифицирования молекулы дикаина для создания новых анестетиков нами положен принцип введения химических группировок и фрагментов в существующий анестезиофор, которые усиливают взаимодействие вещества с биорецептором, снижают токсичность и дают метаболиты с положительным фармакодействием.

Исходя из этого нами предложены следующие варианты новых молекулярных структур:

В бензельное кольцо введена “облагораживающая” карбоксильная группа, диметиламиногруппа замещена на более фармакоактивную диэтиламиногруппу.

Алифатический н -бутильный радикал замещен на адреналиновый фрагмент.

Ароматическая основа п -аминобензойной кислоты замещена на никотиновую кислоту.

Бензольное кольцо замещено на пиперидиновое, характерное для эффективного анестетика промедол.

В работе выполнено компьютерное моделирование всех указанных структур с применением программы HyperChem . На последующих этапах компьютерного конструирования исследована биологическая активность новых анестетиков с применением программы PASS .

1. Обзор литературы

1.1 Лекарственные средства

Несмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.

Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.) . Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.

Лекарственное средство – однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства .

Лекарственная форма – физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения .

Лекарственный препарат – дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальным оформлением с приложением аннотации о его свойствах и использовании .

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит 3 стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

На фармацевтической стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных. Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах. При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность и иммунную систему, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям.

На второй стадии - фармакокинетической - изучают судьбу лекарственного вещества в организме: пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).

На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей – водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных .

1.2 Создание и исследование новых лекарственных средств. Основное направление поиска

Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.

Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями .

В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.

1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.

2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.

Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.

3. Следующее направление поиска – модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность .

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.

Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.

Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля .

Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.

Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов. Для построения теоретических обобщений необходимо дальнейшее изучение всех физико-химических характеристик молекулы и выяснение решающих изменений в ее структуре, обусловливающих переход одного вида активности в другой.

Составление комбинированных препаратов является одним из наиболее эффективных путей поиска новых лекарственных средств. Принципы, на основе которых восставляются многокомпонентные лекарственные препараты могут быть различными и изменяются вместе с методологией фармакологии . Разработаны основные принципы и правила составления комбинированных средств.

Чаще всего в комбинированные средства включаются лекарственные вещества, которые оказывают действие на этиологию заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированное средство обычно включаются лекарственные вещества в малых или средних дозах, если между ними существуют явления взаимного усиления действия (потенцирование или суммирование).

Комбинированные средства, составленные с учетом указанных рациональных принципов, отличаются тем, что они вызывают значительный лечебный эффект при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Последнее их свойство обусловлено введением малых доз отдельных ингредиентов. Существенное преимущество малых доз состоит и в том что они не нарушают естественных защитных или компенсаторных механизмов организма.

Комбинированные препараты составляются также и по принципу включения в них таких дополнительных ингредиентов, которые устраняют отрицательное действие основного вещества.

Комбинированные препараты составляются с включением различных корригирующих средств, устраняющих нежелательные свойства основных лекарственных веществ (запах, вкус, раздражение) или регулирующих скорость освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы или скорость всасывания его в кровь.

Рациональное составление комбинированных средств позволяет целенаправленно увеличить фармакотерапевтический эффект и устранить или уменьшить возможные отрицательные стороны действия лекарственных средств на организм.

При комбинировании лекарственных средств отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях .

Источниками получения лекарств могут быть:

• Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
• Фармакологический скрининг (англ. to screen - просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концерне IG-FI и проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей - красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга - чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат - сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
• Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьтерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молеуклярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы - новая группа противовирусных препаратов.
• Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства - адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
• Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства - фторхинолоны.
• Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью - оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
• Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A. Fleming случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концерна Glaxo Wellcome синтезировали ламотриджин - новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
• Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum ), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna ).
• Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты - инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
• Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
• Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны - его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).

На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения III фазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.

Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.
Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IV фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы - выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:

• Исследование должно быть контролируемым - т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:
• Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает - новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).
• Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент - новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.
• Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.
• Исследование должно быть рандомизированным - т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.
• Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.

ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Существуют различные источники, из которых современными технологичес­кими методами можно получить лекарственные вещества:

· Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).

· Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной же­лезы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).

· Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).

· Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.).

· С 80-х годов XX века разработана техноло­гия получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).

· Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные ве­щества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси­лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специа­листам в области химии, фармакологии, фармации.

Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РБ по внедрению новых лекарствен­ных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная кли­ническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования - IND (Investigation New Drug).

ПЕРВЫЙ ЭТАП - получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям:

1. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

· Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;

· Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул;

· Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологи­ческое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими­ческих соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах. Затем среди исследуемых химических соедине­ний выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, кото­рые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сорти­ровать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате слу­чайных находок.

Направленный синтез состоит в получении соедине­ний с определенным видом фармакологической активности. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины. Затем химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами.

2. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ ЖИВОТНЫХ, РАСТЕНИЙ И МИНЕРАЛОВ

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гор­моны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные ве­щества.

3. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ ПРОДУКТАМИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬ­НОСТИ ГРИБОВ И МИКРООРГАНИЗМОВ, МЕТОДАМИ БИОТЕХНОЛОГИИ (клеточной и генной инженерии)

Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические систе­мы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии.

ВТОРОЙ ЭТАП

После получения новой активной субстанции и определения ее основных фар­макологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси­лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специа­листам в области химии, фармакологии, фармации.

Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определœенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РБ по внедрению новых лекарствен­ных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная кли­ническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования - IND (Investigation New Drug).

ПЕРВЫЙ ЭТАП - получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям:

1. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

· Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;

· Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул;

· Целœенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединœения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологи­ческое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими­ческих соединœений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определœенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах. Затем среди исследуемых химических соединœе­ний выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, кото­рые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сорти­ровать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате слу­чайных находок.

Направленный синтез состоит в получении соединœе­ний с определœенным видом фармакологической активности. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины. Затем химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием.

Целœенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами.

2. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ ЖИВОТНЫХ, РАСТЕНИЙ И МИНЕРАЛОВ

Таким путем выделœены лекарственные вещества или комплексы веществ: гор­моны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минœеральные ве­щества.

3. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ ПРОДУКТАМИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬ­НОСТИ ГРИБОВ И МИКРООРГАНИЗМОВ, МЕТОДАМИ БИОТЕХНОЛОГИИ (клеточной и генной инженерии)

Выделœением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические систе­мы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии.

ВТОРОЙ ЭТАП

После получения новой активной субстанции и определœения ее базовых фар­макологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.