Первичный билиарный цирроз симптомы лечение. Что провоцирует первичный билиарный цирроз печени

– это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся постепенным замещением печеночной ткани фиброзными рубцами. Патология длительное время никак не проявляется. На поздних стадиях характерны внешние малые печеночные знаки, портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия. Предварительный диагноз цирроза устанавливается на основании УЗИ, КТ гепатобилиарной системы, ЭРХПГ, клинических и биохимических анализов. Окончательный диагноз ставится на основании биопсии печени и обнаружения антимитохондриальных антител. Нехирургическое лечение состоит из симптоматической терапии, дезинтоксикации, витаминотерапии и соблюдения диеты. На поздних стадиях показана пересадка печени.

МКБ-10

K74.3 K74.4 K74.5

Общие сведения

Билиарный цирроз печени – тяжелейшая патология печени, при которой нормальная печеночная ткань замещается фиброзной. Чаще встречается у женщин после сорока лет, а общая распространенность составляет 40-50 случаев на 1 млн населения. Замечена тесная связь заболевания с наследственными факторами – среди родственников эта патология встречается в 570 раз чаще. На сегодняшний день патогенез первичного билиарного цирроза до конца не изучен, поэтому неизвестны и точные причины его возникновения.

Более чем в 95% случаев заболевания в крови определяются антимитохондриальные антитела. Однако ученые до сих пор не могут выяснить, почему поражаются только митохондрии печеночной ткани, а в других тканях этого не происходит. Коварство данного недуга в его скрытом начале – очень часто биохимические признаки болезни могут быть случайно выявлены при обследовании по поводу других заболеваний. Течение заболевания прогрессирующее, на поздних стадиях поражения печени показана ее пересадка.

Причины

Патогенез

Несмотря на обнаружение антител к митохондриям практически у всех больных первичной формой цирроза , установить связь этих антител с разрушением клеток печени так и не удалось. Известно, что начинается болезнь с асептического воспаления желчных путей, выраженной пролиферации эпителия и прогрессирующего фиброза в области протоков. Постепенно воспалительный процесс стихает, но фиброз продолжает распространяться на ткань печени, вызывая ее необратимое разрушение.

В крови при данном заболевании определяются не только антитела к митохондриям и гладкомышечным клеткам, но и другие иммунные расстройства: повышение уровня иммуноглобулина М, нарушение выработки В- и Т-лимфоцитов. Все это говорит в пользу аутоиммунного патогенеза первичного билиарного цирроза.

Классификация

Правильная классификация первичного билиарного цирроза важна для выработки тактики дальнейшего лечения. Функция печени оценивается по шкале Чайлд-Пью. В этой шкале учитывается наличие асцита , энцефалопатии, цифры билирубина, альбумина и протромбиновый индекс (показатель свертывающей системы крови). В зависимости от суммы баллов, присвоенных за эти показатели, различают стадии компенсации цирроза:

• Класс А. Характеризуется минимальным количеством баллов, продолжительностью жизни до 20 лет, выживаемостью после полостных операций более 90%.
• Класс В. Продолжительность жизни меньше, а летальность после полостных операций более 30%.
• Класс С. Продолжительность жизни не более 3 лет, а смертность после полостных операций больше 80%.

Присвоение пациенту класса В или С говорит о необходимости пересадки печени. В России широко используется шкала METAVIR, при которой степень фиброзирования оценивается на основе данных биопсии, градация степени – от 0 до 4; 4 степень говорит о наличии цирроза.

Симптомы билиарного цирроза

На ранних стадиях симптоматика цирроза неспецифична и стерта. Так, в большинстве случаев жалобы начинаются с кожного зуда. Более половины больных предъявляют жалобы на периодический зуд кожи, а каждого десятого беспокоит нестерпимый зуд с расчесами на коже. Чаще зуд появляется за полгода, а то и несколько лет до появления желтухи, но иногда эти два симптома могут возникать одновременно. Также характерными признаками начинающегося цирроза являются повышенная утомляемость, сонливость, сухость глаз. Изредка первым признаком заболевания может быть тяжесть и боль в правом подреберье. При обследовании обнаруживается повышенный уровень гамма-глобулинов, нарушение соотношения АСТ к АЛТ, склонность к артериальной гипотензии .

По мере развития заболевания появляются другие признаки. Внешне цирроз проявляется группой малых печеночных признаков: сосудистыми звездочками на коже; покраснением лица, ладоней и стоп; увеличением слюнных желез; желтушностью кожи и всех слизистых; сгибательной контрактурой кистей рук. Изменяются и ногти пациента – становятся широкими и плоскими (деформация ногтей по типу "часовых стекол"), на них появляются поперечные белесоватые полосы; ногтевые фаланги утолщаются ("барабанные палочки"). Вокруг суставов и на лице, веках образуются белесоватые узелки – жировые отложения.

Кроме внешних проявлений, появляются симптомы портальной гипертензии : за счет повышения давления в воротной вене селезенка увеличивается в размерах, в венах органов брюшной полости возникает застой – формируется варикозное расширение геморроидальных и пищеводных вен, на передней брюшной стенке образуется расширенная венозная сеть по типу "головы медузы". Венозный застой приводит к пропотеванию жидкости в брюшную полость с формированием асцита, в тяжелых случаях – перитонита .

Осложнения

Чем более выражено поражение печени, тем выше вероятность возникновения осложнений билиарного цирроза. Из-за нарушения усвоения витамина Д примерно у трети больных возникает остеопороз , проявляющийся патологическими переломами . Нарушение всасывания жиров приводит к дефициту всех жирорастворимых витаминов (А, К, Д, Е), что проявляется признаками полигиповитаминоза. С калом выводятся излишки жиров – стеаторея . У пятой части больных появляется сопутствующий гипотиреоз , развиваются миелопатии и нейропатии .

Диагностика

При наличии признаков застоя желчи оценивается клинический и биохимический профиль, для начальных стадий билиарного цирроза печени характерно повышение уровня щелочной фосфатазы и Г-ГТП, смещение соотношения АЛТ и АСТ, уровень билирубина повышается позже. Исследуется иммунный статус пациента: повышается уровень иммуноглобулина М, антител к митохондриям, также отмечается повышение уровня ревматоидного фактора, антител к гладкомышечным волокнам, тканям щитовидной железы, ядрам клеток (антинуклеарные антитела).

Признаки фиброзирования печени могут выявляться на УЗИ печени и КТ гепатобилиарной системы, однако окончательный диагноз можно поставить только после проведения биопсии печени. Даже при исследовании биоптата характерные для билиарного цирроза изменения в печени можно обнаружить только на ранних стадиях заболевания, потом морфологическая картина становится одинаковой для всех видов цирроза.

Выявление или исключение заболеваний, приводящих к развитию вторичного билиарного цирроза, возможно путем проведения дополнительных исследований: УЗИ органов брюшной полости, МР-панкреатохолангиографии, ЭРХПГ .

Лечение билиарного цирроза печени

В лечении этого заболевания принимают активное участие врач-гепатолог , терапевт , гастроэнтеролог и хирург . Задачами терапии при циррозе является остановка прогрессирования цирроза и устранение явлений печеночной недостаточности . Замедлить процессы фиброза можно с помощью иммуносупрессивных препаратов (угнетают аутоиммунный процесс), желчегонных средств (устраняют холестаз).

Симптоматическая терапия заключается в предупреждении и лечении осложнений цирроза: печеночная энцефалопатия устраняется с помощью диетотерапии (уменьшение доли белка, увеличение растительного компонента пищи), дезинтоксикационной терапии, уменьшение портальной гипертензии достигается с помощью диуретиков. Обязательно назначаются поливитаминные препараты, для улучшения пищеварения назначаются ферменты. При циррозе класса А и В рекомендуется ограничение физических и эмоциональных нагрузок, а при классе С - полный постельный режим.

Наиболее действенным методом лечения билиарного цирроза является трансплантация печени. После пересадки более 80% пациентов выживают в последующие пять лет. Рецидив первичного билиарного цирроза возникает у 15% пациентов, однако у большей части больных результаты хирургического лечения превосходны.

Прогноз и профилактика

Предупредить появление билиарного цирроза практически невозможно, но значительно снизить его вероятность может отказ от алкоголя и курения, регулярное обследование у гастроэнтеролога при наличии случаев заболевания в семье, полноценное питание и здоровый образ жизни.

Прогноз патологии неблагоприятный. Появление первых симптомов возможно лишь через десять лет от начала болезни, однако продолжительность жизни при начавшемся циррозе не более 20 лет. Прогностически неблагоприятным является быстрое прогрессирование симптомов и морфологической картины, пожилой возраст, ассоциированные с циррозом аутоиммунные заболевания. Наиболее неблагоприятным в плане прогноза является исчезновение зуда, уменьшение ксантоматозных бляшек, снижение уровня холестерина в крови.

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "Билиарный цирроз печени диагностика" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Билиарный цирроз печени представляет собой особую форму цирроза (замещения нормальной печеночной ткани фиброзной и соединительной). Ведущей причиной его образования является длительное поражение желчевыводящих путей и наличие синдрома холестаза – нарушение или прекращение оттока желчи.

Выделяют две формы заболевания:

• Первичный билиарный цирроз печени.
• Вторичный билиарный цирроз печени.

Эти формы билиарного цирроза различны по причинам возникновения и клиническим проявлениям, а также имеют разную тактику лечения.

В основном заболевают женщины в возрасте от 40 лет.

Распространенность заболевания невелика и составляет, по данным различных исследователей, от 25 до 150 случаев на один миллион человек. Частота ПБЦП в структуре всех циррозов – около 7–11%.

Впервые заболевание было описано еще в середине XI века, когда ученые заметили связь между появлением на коже бугристых образований (ксантом) и патологией печени.

Также следует отметить, что на ранней стадии заболевания имеются признаки хронического холангита (воспаления желчных протоков) без признаков цирроза. Поэтому некоторые ученые подвергают сомнению правильность формулировки диагноза «первичный билиарный цирроз».

Причины образования ПБЦП

Этиология возникновения заболевания пока точно неизвестна.

Достаточно часто при проведении обследования у больных с ПБЦП выявляются различные аутоиммунные заболевания. Это позволяет высказать теорию нарушения иммунной регуляции в организме. Также в пользу этой теории свидетельствуют глубокие аутоиммунные нарушения, выявляемые при лабораторных исследованиях таких больных.

В результате аутоиммунной реакции происходит прогрессирующее разрушение (деструкция) желчных протоков печени. Впоследствии происходит замещение их и окружающей паренхимы печени фиброзной и соединительной тканью.

Предполагают, что пусковыми механизмами аутоиммунной реакции бывают бактериальные или вирусные агенты.

Не исключена роль гормональных факторов, принимая во внимание превалирующую частоту заболевания у женщин.

Некоторыми учеными не исключается влияние генетического и наследственного фактора.

Аутоиммунная реакция при ПБЦП

При таком состоянии организм человека начинает вырабатывать защитные антитела против клеток своего же органа (аутоантитела). В данном случае – против клеток желчных протоков.

В норме антитела соединяются с чужеродным антигеном с образованием иммунного комплекса, который затем уничтожается организмом. В случае аутоиммунной реакции за чужеродный антиген принимаются клетки своего же организма.

Вырабатываемые в ответ на это аутоантитела соединяются с белковыми молекулами клеток органа. В результате образования аутоиммунных комплексов происходит разрушение клеток органа-мишени. В нашем случае этим органом-мишенью являются желчные протоки. Формируется деструктивный холангит, как раннее проявление этого заболевания. Впоследствии разрушение клеток желчных протоков прогрессирует и в этот процесс вовлекается печеночная паренхима. В конце концов, результатом таких патологических изменений будет цирроз печени.

Морфологически выделяются четыре стадии этого заболевания:

1. Хронический негнойный деструктивный холангит – поражаются исключительно желчные протоки печени.
2. Прогрессирование деструктивных процессов в желчных протоках, формирование очагов фиброзного перерождения вокруг них. Развиваются признаки холестаза.
3. Поражается печеночная ткань, развивается массивный фиброз, желчные протоки сближаются, деформируются. Выраженные признаки холестаза.
4. Цирроз печени.

Ранние симптомы

Первичный билиарный цирроз в начальной стадии приблизительно в 20% случаев протекает бессимптомно. Болезнь можно заподозрить только на основании результатов лабораторных исследований.

Самый ранний клинический симптом – кожный зуд, который появляется почти у всех больных.

Сначала он возникает периодически, потом присутствует постоянно. Усиливается после тепловых воздействий, например, душа или ванны, и в ночное время.

Кожный зуд обычно предшествует желтухе. Однако, он может быть единственным симптомом в течение многих месяцев и даже лет. В этом случае бывают ошибочные диагнозы и человек может долго и безуспешно лечиться у специалиста по кожным болезням (дерматолог).

Желтуха механического или холестатического типа развивается обычно медленно. Интенсивность желтушного окрашивания кожных покровов обычно небольшая. Иногда даже могут быть окрашены только склеры. Встречается примерно у половины больных в начале заболевания.

Примерно у 60% больных наблюдается гиперпигментация кожи. Сначала она обычно локализуется между лопаток, а затем распространяется и на другие участки кожи.

У трети больных появляются кожные бугорки – ксантомы (на веках и вокруг глаз они называются ксантелазмы), представляющие собой жировые скопления в коже, возникающие при нарушениях липидного обмена.

Крайне редко появляются так называемые печеночные знаки – сосудистые «звездочки», эритема (покраснение) ладоней и другие. У мужчин часто выявляется гинекомастия – увеличение грудных желез.

Увеличение печени наблюдается практически у всех больных. Обычно оно нерезкое, а в фазу ремиссии печень даже может уменьшаться до почти нормальных размеров.

Селезенка увеличивается более, чем в половине случаев и так же как и печень может уменьшаться в фазу ремиссии.

Часто беспокоят боли в костях, суставах, пояснице, что указывает на процесс деминерализации костной ткани.

Практически всегда наблюдаются неспецифические симптомы, такие как боль в области правого подреберья, проявления диспепсического синдрома (тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула и т. д.). Часто повышается температура тела, вплоть до лихорадки.

Выявляются симптомы астеновегетативного синдрома: слабость, нарушения аппетита, быстрая утомляемость и т. д.

Симптомы поздней стадии

Состояние ухудшается, нарастает желтуха, усиливаются проявления диспепсического и астеновегетативного синдромов. Температура тела может достигать высоких значений.

Интенсивность кожного зуда прогрессирует. Однако, в терминальной стадии он ослабевает, а при развитии печеночной недостаточности может вообще исчезнуть. Поэтому уменьшение проявления этого симптома, как ни парадоксально, является плохим прогностическим признаком.

Изменяется состояние кожи. В местах гиперпигментации она утолщается и грубеет вплоть до плотного отека, особенно это выражено на ладонях и стопах. Наблюдается различного вида сыпь. Могут быть очаги депигментации – осветления кожи, схожие с витилиго.

Вследствие нарушения секреции желчи и функционирования кишечника развивается синдром мальабсорбции. При этом нарушается всасывание витаминов, особенно – жирорастворимых (A, D, Е, К), минеральных и питательных веществ. Проявляется частым, жидким и жирным калом, жаждой, развивается сухость кожных покровов и слизистых оболочек. Из-за дефицита всасывания кальция и других минералов формируется остеопороз – хрупкость костей, повреждаются и выпадают зубы. Развивается истощение, иногда – достаточно выраженное.

Развивается портальная гипертензия, один из признаков которой – варикозное расширение вен пищевода и желудка.

Вследствие нарушений функций печени формируется геморрагический синдром, который проявляется кровотечениями. В том числе желудочно-кишечными и из варикозно расширенных вен пищевода.

Размеры печени увеличиваются, а в некоторых случаях она становится огромной. Отмечается увеличение и селезенки.

Одним из грозных поздних осложнений ПБЦП является развитие рака желчных протоков – холангиокарциномы, а также печеночной недостаточности.

Сопутствующие проявления

Первичный билиарный цирроз печени характеризуется также и поражениями систем органов.

Почти у всех больных при целевом обследовании выявляется специфическое поражение кожи, слизистых оболочек, а также слюнных и слезных желез – синдром Шегрена. Этот синдром характеризуется сухостью кожи, снижением слезоотделения и, вследствие этого, поражениями конъюктивы и роговицы глаза. Также выявляется хроническое поражение слюнных желез – паротит и другие проявления. При распространении процесса вовлекается слизистая оболочка носа, глотки, гортани, трахеи, бронхов, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и т. д.

Поражения ЖКТ проявляются нарушением функции двенадцатиперстной и тонкой кишок вследствие нарушения поступления желчи. Также отмечается недостаточность функции секреции поджелудочной железы.

Сбои со стороны эндокринной системы у женщин выявляются в виде нарушения функции яичников. Часто первичный билиарный цирроз у них развивается в менопаузе либо после родов или аборта. Реже возникает гипоталамическая недостаточность, снижение функции коры надпочечников.

Также возможны патологические изменения со стороны почек и сосудов (васкулит).

Часто совместно с ПБЦП выявляются различные аутоиммунные состояния – склеродермия, ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, миастения и т. д.

Наиболее часто первичный билиарный цирроз печени встречается в сочетании с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы – в 23–31% случаях. На втором месте – склеродермия и ревматоидный артрит.

Следует отметить статистически частое возникновение внепеченочных раковых опухолей у больных с ПБЦП. У женщин часто диагностируется рак молочной железы, у мужчин – саркому Ходжкина (лимфогранулематоз). Вероятнее всего, канцерогенез связан с нарушениями иммунного ответа и иммунодефицитом, которые характерны для ПБЦП.

Диагностика

Помимо клинических проявлений следует учитывать данные лабораторного и инструментального обследований.

При диагностике крови на ранней стадии ПБЦП выявляется повышение СОЭ и увеличение активности ферментов-маркеров холестаза: щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы.

Выявляются нарушения липидного обмена: выраженная гиперлипидемия с превалирующим увеличением уровня холестерина и другие изменения.

Нарастание уровня билирубина в крови происходит медленно. Однако, в поздней стадии увеличение его конценрации может превышать норму в десять и более раз. Повышается уровень желчных кислот.

Важное значение в диагностике ПБЦП придается выявлению антимитохондриальным антителам (АМА). Эти антитела вырабатывает организм к компонентам собственных клеток (митохондриям). Выделяют несколько типов антигенов (М1-М9), к которым вырабатываются АМА, однако, в диагностике ПБЦП клинически важно определение анти-М2, а затем уже анти-М4, М8, М9.

Антимитохондриальные антитела часто определяются еще на доклинической стадии и не исчезают в течение болезни. Диагностическим титром считается 1:40 и выше.

Выявляется выраженное повышение в крови уровня гамма-глобулинов и концентрации IgM. Умеренно повышаются уровни IgG и IgA и циркулирующих в крови иммунных комплексов.

Инструментальные методы исследования, такие как УЗИ, КТ, МРТ позволяют выявить неизмененные внепеченочные желчные протоки и убедиться, что проявления болезни не вызваны их обструкцией (закупоркой), например, камнем.

Важным методом для подтверждения диагноза является пункционная биопсия печени с морфологическим исследованием биоптата. Благодаря этому можно диагностировать негнойный деструктивный холангит на ранней стадии заболевания и специфические проявления билиарного цирроза – на поздней.

Лечение

Терапия ПБЦП комплексная и включает в себя несколько принципов: диета, симптоматическое лечение и коррекция нарушений в организме, которые вызвали развитие болезни.

При лечении этого заболевания очень важно правильное диетическое питание с приемом витаминов и минеральных веществ. Особое внимание следует уделить поступлению в организм жирорастворимых витаминов – A, D, Е, К.

Симптоматическое лечение включает применение препаратов, уменьшающих интенсивность мучительного для больного зуда кожи. С этой целью применяется холестирамин, билигнин и другие. Также проводится коррекция ферментной недостаточности поджелудочной железы.

С целью воздействия на причину заболевания – нарушенный иммунный ответ, применяют препараты, которые обладают иммуносупрессивными, антивоспалительными, антифибротическими свойствами. К таким препаратам относятся глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, цитостатики и т. д. Они имеют много побочных эффектов и противопоказаний.

Препараты желчных кислот – урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и адеметионин являются перспективными средствами для лечения ПБЦП ввиду своей эффективности и минимума побочных действий.

Трансплантация печени применяется при прогрессировании заболевания с появлением признаков декомпенсации функций печени. Но у больных с терминальной печеночной недостаточностью такая операция бессмысленна.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни при бессимптомном течении ПБЦП обычно составляет 10–20 лет. Если уже присутствуют клинические проявления, продолжительность жизни сокращается почти вдвое – до 7–10 лет.

При проведении трансплантации печени прогноз и качество жизни улучшаются. В случае успешности такого метода лечения продолжительность жизни может увеличиться на десять и более лет.

Вторичный билиарный цирроз печени

Это заболевание развивается вследствие нарушения оттока желчи по крупным внутрипеченочным или внепеченочным желчевыводящим протокам в течение длительного времени.

Мужчины заболевают почти в два раза чаще, чем женщины. Возраст заболевших обычно составляет 25–50 лет.

Причины возникновения

Нарушение нормального движения желчи по желчевыводящим путям может возникать по разным причинам. Наиболее часто встречается механическая обструкция (закупорка) просвета желчных протоков, которая встречается вследствие:

• Образования камней при желчекаменной болезни.
• Злокачественной опухоли поджелудочной железы и фатерова сосочка.
• Сужений (стриктур) желчных протоков.
• Воспалительных заболеваний желчных протоков (холангит).
• Доброкачественной опухоли, чаще – кисты, общего желчного протока.
• Сужений и обструкций желчных протоков после оперативных вмешательств на них, желчном пузыре или печени.

Препятствовать оттоку желчи также могут изменения паренхимы печени при воспалительных заболеваниях ее – гепатитах. К ним относятся:

• Токсический гепатит, чаще – лекарственный, возникающий при приеме медикаментозных препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.
• Вирусный гепатит, который развивается при поражении печени гепатотропными вирусами.
• Алкогольный гепатит – вследствие длительного злоупотребления алкоголем.

Реже причинами, нарушающими отток желчи, могут быть некоторые наследственные заболевания и пороки развития желчевыводящих путей, например, атрезия – отсутствие или зарастание желчных протоков.

При некоторых внепеченочных заболеваниях также может нарушаться нормальное движение желчи: лимфогрануломатоз, амилоидоз, муковисцидоз и т. д.

Механизм развития

При длительном нарушении оттока желчи по желчевыводящим путям в печени – холестазе, повышается давление в желчных протоках, возникает их отек. Желчь «выдавливается» в паренхиму печени, окружающую протоки.

На этих участках образуется некроз печеночной ткани, который впоследствии замещается фиброзной тканью. Со временем развивается цирротическое перерождение печеночной паренхимы. Продолжительность такого изменения может составлять от нескольких месяцев до пяти лет.

Присоединяющаяся бактериальная инфекция, которая часто осложняет процесс застоя желчи, может ускорить образование цирроза. Такой вариант течения вторичного билиарного цирроза печени называют холангиогепатитом (холангиогенный гепатит, билиарный инфицированный гепатит). Чаще всего холангиогенный гепатит встречается при осложненной желчекаменной болезни и стриктурах желчных путей.

Аутоиммунная реакция не играет роли при формировании вторичного билиарного цирроза.

Симптомы

Прежде всего, клинические проявления вторичного билиарного цирроза печени (ВБЦП) обусловлены заболеванием, вызвавшим нарушение нормального движения желчи по желчевыводящим путям.

Однако, можно выделить и характерные для развития цирроза симптомы:

• Ведущими проявлениями ВБЦП являются кожный зуд и желтуха. Кожный зуд выявляется уже на ранних стадиях заболевания. Сначала носит периодический характер, но при прогрессировании развития цирроза принимает постоянную форму.
• Желтушное окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек обычно интенсивное. Желтуха имеет механический (холестатический) тип. Наряду с желтушной окраской кожи появляется обесцвечивание кала и потемнение мочи.
• Практически всегда присутствует диспепсический синдром, который проявляется отрыжкой, тошнотой, рвотой, нарушением стула – часто встречается диарея.
• Появляются симптомы интоксикации и астеновегетативного синдрома – повышение температуры тела, чаще до субфебрильных цифр, слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности и т. д. Отмечается снижение массы тела, вплоть до истощения.
• При присоединении инфекции и формировании холангиогенного гепатита температура тела может достигать высоких цифр, появляются озноб, обильное потоотделение. Такие симптомы, как правило, возникают эпизодически, длительностью от нескольких часов до суток.
• Болевой синдром в области правого подреберья присутствует всегда. Его интенсивность может быть различной: от ощущения тяжести, дискомфорта в области печени до возникновения болей, напоминающих желчную колику.
• Вследствие нарушения гемостатической функции печени развивается геморрагичекий синдром, характеризующийся кровотечениями.
• Выявляется увеличение печени – гепатомегалия. Печень плотной консистенции и часто болезненна при пальпации. Увеличение селезенки встречается реже, обычно уже в позднюю стадию цирроза, как один из признаков портальной гипертензии.

К поздним признакам относят «печеночные» знаки: телеангиэктазии (сосудистые «звездочки»), покраснение ладоней, реже - подошв (пальмарная эритема), расширение вен на передней брюшной стенке и т. д.

При прогрессировании цирроза появляются признаки портальной гипертензии. Самым частым проявлением является варикозное расширение вен пищевода, которое может осложниться кровотечением из них.

Терминальным состоянием в течении вторичного билиарного цирроза является формирование печеночной недостаточности и финальной ее стадии – печеночной комы.

Диагностика ВБЦП

При диагностике в первую очередь следует учитывать наличие заболевания, которое создает помеху нормальному оттоку желчи. В прошлом могут быть указания на перенесенную операцию на печени, желчных протоках или желчном пузыре.

При лабораторных исследованиях в общем анализе крови выявляются признаки воспалительной реакции: увеличение лейкоцитов, ускорение СОЭ и т. д. Такие изменения наиболее выражены при развитии холангиогенного гепатита.

В общем анализе мочи может выявляться белок, желчные пигменты – билирубин (который окрашивает мочу в темный цвет).

В биохимическом анализе крови определяется повышение уровня маркеров холестаза: щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и других. Увеличивается активность аланинаминотрансферазы (АЛТ). Характерно увеличение уровня холестерина, билирубина за счет его конъюгированной фракции.

Наблюдается изменения в протеинограмме (показатели белкового обмена): снижается уровень альбумина, повышаются альфа2- и гамма-глобулины.

Инструментальные методы обследования неоценимы при выявлении причины нарушения оттока желчи. Так, при проведении ультразвукового обследования (УЗИ) гепатобилиарной системы можно выявить камни, опухоль, сужение желчных протоков. С целью дополнения данных про закупорку желчевыводящих путей проводится чрескожная чреспеченочная холангиография, ретроградная холангиопанкреатография.

Для точного установления диагноза применяется пункционная биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптата.

Эндоскопическое исследование пищевода и верхних отделов кишечника – фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС), а также – прямой кишки (ректороманоскопия) применяется для диагностики поражений этих органов при развитии портальной гипертензии в поздних стадиях вторичного билиарного цирроза печени.

Лечение и прогноз жизни

Главной задачей терапии ВБЦП является устранение препятствия для нормального движения желчи по желчевыводящим путям. Для этого применяется хирургическое вмешательство. Основными видами операций при этом являются:

• Холедохотомия – рассечение стенки общего желчного протока (холедоха).
• Холедохостомия – наложение искусственного свища общего желчного протока с целью его дренирования, обычно в двенадцатиперстную кишку.
• Удаление конкрементов из желчевыводящих путей.
• Эндоскопическое бужирование – инструментальное восстановление проходимости – сужений (стриктур) желчевыводящих протоков.
• Эндоскопическое стентирование (установление специального каркаса – стента) общего желчного протока.
• Баллонная дилятация (расширение) желчных протоков.
• Наружное дренирование желчных протоков.

После успешной хирургической коррекции причины, вызвавшей формирование вторичного билиарного цирроза печени, у больных заметно улучшается состояние. Прогноз продолжительности жизни для таких больных становится более благоприятным.

При невозможности устранить причину закупорки желчевыводящих путей больным назначается симптоматическая терапия. Учитывая частое присоединение инфекции, обоснованным является применение антибактериальных средств.

Назначаются препараты, облегчающие интенсивность кожного зуда. Проводится детоксикационная терапия. Обязательно назначение поливитаминных препаратов с микроэлементами.

Показанием к трансплантации печени является поздняя стадия вторичного билиарного цирроза.

Приблизительно у 30-50 % пациентов заболевание начинается без клинических проявлений; первичный билиарный цирроз печени выявляется случайно по изменениям в функциональных печеночных тестах, при этом обычно определяется повышение щелочной фосфатазы. Симптомы или признаки могут появляться на любой стадии заболевания и включать усталость или симптомы холестаза (и, как результат, мальабсорбцию жира и дефицит витаминов, остеопороз), гепатоцеллюлярной дисфункции или цирроза печени. Симптомы обычно появляются постепенно. Кожный зуд, усталость или оба признака вместе являются начальными симптомами у более чем 50 % пациентов и могут опережать появление других симптомов на месяцы или годы. Другие общие признаки при развитии заболевания включают увеличение печени, уплотнение, легкую болезненность (25 %); спленомегалию (15 %); гиперпигментацию (25 %); ксантелазмы (10 %) и желтуху (10 %). В конечном итоге, развиваются все симптомы и осложнения цирроза печени. Также могут развиться периферическая нейропатия и другие аутоиммунные нарушения, связанные с ПБЦ.

Первичным билиарным циррозом печени болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте 35-50 лет. Мужчины болеют первичным билиарным циррозом очень редко. болеют преимущественно женщины, чаще в возрасте 35-50 лет. Мужчины болеют первичным билиарным циррозом очень редко.

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6 мес – 2 лет после появления зуда. Примерно в четверти случаев желтуха и зуд появляются одновременно. Развитие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарактерно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расценён как холестатическая желтуха последнего триместра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%). Со временем они могут исчезнуть. Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Часто отмечается повышенная утомляемость.

Начальная стадия первичного билиарного цирроза

1. Кожный зуд – самый характерный симптом начального периода первичного билиарного цирроза. Вначале кожный зуд может быть непостоянным, затем становится постоянным, мучительным, усиливающимся ночью и после теплой ванны.

Чаще всего кожный зуд сочетается с желтухой, но у некоторых больных он предшествует желтухе, которая может появиться спустя лишь несколько месяцев и даже лет. Кожный зуд сопровождается расчесами, а нередко и инфицированием кожи. Зуд настолько сильно беспокоит больных, что может казаться невыносимым, больные почесываются даже во сне. Кожный зуд обусловлен накоплением в крови желчных кислот и раздражением ими кожных нервных окончаний. Предполагается также, что печень вырабатывает особые вещества – пруритогены, вызывающие кожный зуд. Наблюдается лихенизация кожи (утолщение, огрубление, подчеркнутость ее рисунка).

1. Темно-коричневая пигментация кожи – наблюдается у 55-60% больных в начальной стадии болезни. Она обусловлена отложением меланина, появляется сначала в области лопаток, затем в области разгибательной поверхности суставов и на остальных участках тела.
2. Медленно нарастающая желтуха холестатического типа – в раннем периоде первичного билиарного цирроза встречается приблизительно у 50% больных. Быстро нарастающая желтуха в раннем периоде заболевания считается прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о высокой активности и быстром прогрессировании заболевания.
3. Ксантелазмы – наблюдаются у 20-35% больных. Они представляют собой возвышающиеся над кожей образования желтого цвета мягкой консистенции, обусловленные отложением холестерина. Ксантелазмы локализуются преимущественно в области верхних век, но могут обнаруживаться также на ладонях, груди, спине, разгибательной поверхности локтей, коленных суставов, ягодицах.
4. Внепеченочные проявления – «печеночные ладони», «сосудистые звездочки» в начальном периоде первичного билиарного цирроза встречаются очень редко (лишь у отдельных больных).
5. Гепатомегалия – характерный признак первичного билиарного цирроза, выявляется у большинства больных. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2-3 см, она плотна, край ее гладкий, заострен.
6. Спленомегалия – выявляется у 50-60% больных, степень спленомегалии невелика, признаков гиперспленизма нет.
7. Неспецифические симптомы – в начальной стадии первичного билиарного цирроза могут наблюдаться боли в области правого подреберья, в суставах, миалгии, диспепсические явления (отсутствие аппетита, тошнота, горечь во рту), возможно повышение температуры тела.

Развернутая стадия первичного билиарного цирроза

1. Общие симптомы (неспецифические проявления). В развернутой стадии первичного билиарного цирроза неспецифические симптомы заболевания резко выражены. Больных беспокоит резко выраженная общая слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр (иногда до фебрильных), значительное снижение массы тела, отсутствие аппетита.
2. Кожный зуд, изменения кожи и ее придатков. В этой стадии продолжается мучительный кожный зуд. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно в области ладоней и на подошвах, в далеко зашедшей стадии появляется плотный отек кожи (напоминающий склеродермию, сходство еще более усиливает пигментация). Видны следы многочисленных расчесов, которые могут инфицироваться. Часто наблюдаются очаги депигментации (напоминают витилиго), папулезная, везикулярная сыпь, после вскрытия пузырьков остаются корочки. Возможна пигментация ногтей и утолщение их в виде часовых стеклышек, концевые фаланги пальцев кистей утолщаются в виде барабанных палочек. В редких случаях отмечается усиленный рост волос на лице и конечностях. Характерны ксантелазмы. Характерно появление «печеночных ладоней» и «сосудистых звездочек».
3. Увеличение печени и селезенки. В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печень резко увеличивается, становится плотной, край ее заостряется. Значительно увеличиваются размеры селезенки, у некоторых больных развивается синдром гиперспленизма (панцитопения).
4. Синдром портальной гипертензии. В развернутой стадии первичного билиарного цирроза характерно развитие синдрома портальной гипертензии, в частности, определяются варикозно расширенные вены пищевода и желудка, возможны кровотечения из них. Однако асцит в этой стадии бывает нечасто, он более характерен для заключительной (терминальной) стадии болезни.
5. Синдром мальабсорбции жирорастворимых витаминов. Нарушение секреции и экскреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкого кишечника и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов D, А, К. Дефицит витамина D проявляется следующей симптоматикой:

• развивается остеопороз, для которого характерны боли в суставах («билиарный ревматизм»), костях, ребрах, позвонках; патологические переломы; кифозы; обнаружение зон разрежения костной ткани на рентгенограммах костей (ребер, лопаток, таза, шейки ребра и др.).
• разрушается твердая пластина зубов, расшатываются и выпадают зубы.

Уменьшение всасывания витамина А способствует трофическим нарушениям кожи, увеличению ее сухости, а также нарушениям зрения.

Нарушение всасывания витамина К способствует развитию геморрагического синдрома, что усугубляется также нарушением синтеза в печени протромбина и других прокоагулянтов.

1. Системные проявления. Для развернутой стадии первичного билиарного цирроза закономерна также системность поражений различных внутренних органов:

• синдром Шегрена выявляется у 70-100% больных при наличии выраженного холестаза. Проявления синдрома Шегрена могут оказаться слабовыраженными и нераспознанными, тем более, что в субъективной симптоматике болезни доминирует интенсивный кожный зуд.
• эндокринные нарушения проявляются нарушением функции яичников у женщин (аменорея, дисменорея), нарушением функции яичек у мужчин (снижение libido sexualis, половая слабость, редукция вторичных половых признаков, атрофия яичек, уменьшение размеров полового члена); развитием гипофункции коры надпочечников; гипоталамуса; недостаточностью инкреторной функции поджелудочной железы в виде нарушенной толерантности к глюкозе или манифестного сахарного диабета;
• поражение легких в виде диффузного пневмосклероза (деформация легочного рисунка, тяжистые, петлистые, ячеистые тени на рентгенограммах легких) и фиброзирующего альвеолита.
• поражение почек характеризуется развитием гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита;
• нарушение функции системы пищеварения проявляется хроническим гастритом, дуоденитом, развитием дуоденостаза, гипотонией тонкой кишки. Нередко развивается хронический панкреатит со снижением секреторной функции поджелудочной железы и стеатореей;
• увеличение периферических лимфоузлов.

Системные проявления первичного билиарного цирроза обусловлены перекрестными иммунными реакциями, развивающимися вследствие общности тканевых антигенов внутрипеченочных желчных протоков, слюнных желез, почек, других внутренних органов и эндокринных желез, а также в связи с наличием васкулита различных органов.

1. Сопутствующие заболевания.

Описано сочетание первичного билиарного цирроза почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями. Особенно часто он сочетается с системными заболеваниями соединительной ткани, в частности с ревматоидным артритом, дерматомиозитом, смешанным заболеванием соединительной ткани и системной красной волчанкой.

В 4% случаев первичного билиарного цирроза сочетается со склеродермией, может сочетаться и с CREST-синдромом. Склеродермия обычно ограничивается склеродактилией, могут вовлекаться лицо, предплечья и голени. Встречается кератоконъюнктивит. У этих больных обычно выявляются Ro-антитела с молекулярной массой 20-52 кДа. Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75% больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти проявления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения включают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай. Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20% случаев. Описано развитие диффузного токсического зоба.

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напоминающая целиакию. Другим редким сочетанным заболеванием может быть язвенный колит.

Показана возможность развития при первичном билиарном циррозе аутоиммунной тромбоцитопении и появления аутоантител к рецепторам инсулина.

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонефрит.

В результате отложения меди в дистальных почечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз. Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия. В 35% случаев развивается бактериурия, которая может протекать бессимптомно.

Описано сочетание первичного билиарного цирроза с селективной недостаточностью IgA. Это показывает, что IgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с первичным билиарным циррозом в 4,4 раза больше, чем в популяции.

Выявлено сочетание первичного билиарного цирроза с поперечным миелитом, развивающимся вследствие ангиита и некротизирующей миелопатии. Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропатия.

В результате снижения оттока жёлчи, а возможно, и иммунного повреждения панкреатического протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39% случаев. Иногда они сопровождаются клиническими проявлениями, но редко перемещаются в общий жёлчный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиброзом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, описано образование в интерстиции лёгких гигантоклеточных гранулём. У таких больных часто развивается синдром Шегрена с образованием Ro-антител.

CREST-синдром сопровождается интерстициальным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81% больных в желудочно-печёночной связке и в воротах печени обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердечных и брыжеечных узлов.

У мужчин первичный билиарный цирроз может сочетаться с лимфогранулематозом, раком толстой кишки, бронхов, предстательной железы.

Терминальная стадия первичного билиарного цирроза

Клинические проявления в терминальной стадии (стадии декомпенсированной печеночной недостаточности и портальной гипертензии) те же, что и во II стадии, но значительно более выраженные и неуклонно прогрессирующие. Кроме того, характерны выраженные явления декомпенсированной портальной гипертензии (отеки, асцит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка, геморроидальных вен), истощение больных, тяжело протекающий синдром мальабсорбции, поражение почек.

В терминальной стадии возможно уменьшение и даже исчезновение кожного зуда. Прогрессирует печеночная, гепаторенальная недостаточность, развивается тяжелая печеночная энцефалопатия, которая заканчивается печеночной комой.

Основными причинами смерти больных первичным билиарным циррозом являются печеночная кома, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более частому выявлению случаев заболевания на бессимптомной стадии, обычно по повышению уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40 и выше, почти всегда выявляются изменения, обычно соответствующие картине первичного билиарного цирроза, даже если обследуемого ничего не беспокоит и уровень щелочной фосфатазы в сыворотке нормальный.

Первичный билиарный цирроз может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по поводу системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки заболевания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

Течение первичного билиарного цирроза

Продолжительность жизни больных при бессимптомном течении обычно составляет 10 лет. При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет около 7 лет.

Вследствие стеатореи может развиваться диарея. Медленно уменьшается масса тела. Больных больше всего беспокоит утомляемость, но их обычный образ жизни, как правило, не нарушается. Заболевание протекает без лихорадки; боль в животе наблюдается редко, но может быть длительной.

Часто наблюдаются ксантомы на коже, которые иногда появляются остро, однако во многих случаях болезнь протекает без образования ксантом; в терминальной стадии заболевания ксантомы могут исчезнуть.

Кожа на пальцах, лодыжках и голенях утолщается и грубеет. Ксантоматоз может вызывать периферическую полиневропатию, которая проявляется болями в пальцах рук (особенно при открывании дверей) и ног. На спине может сохраняться область неповреждённой кожи в виде крыльев бабочки, до которой невозможно дотянуться и на которой нет следов расчесов.

Изменения костей развиваются как осложнение хронического холестаза и особенно выражены при значительной желтухе. На далеко зашедших стадиях больных беспокоят боли в спине и по ходу рёбер, иногда развиваются патологические переломы.

Часто образуются язвы в двенадцатиперстной кишке, которые осложняются кровотечением.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может быть первым проявлением заболевания, даже до появления узлов. На этой стадии портальная гипертензия, вероятнее всего, является пресинусоидальной. За 5,6 года наблюдения у 83 (31%) из 265 больных развилось варикозное расширение вен пищевода, причём у 40 (48%) из них наблюдалось кровотечение.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) отмечается очень редко, потому что узловой цирроз развивается только на поздних этапах.

В медицине известно достаточно много заболеваний печени. Некоторые из них протекают относительно легко, некоторые представляют серьезную угрозу для жизни. Чем характеризуется такое заболевание, как билиарный цирроз печени и нужно ли бояться этого диагноза?

Для лечения и чистки ПЕЧЕНИ наши читатели успешно используют

метод Елены Малышевой

Внимательно изучив этот метод мы решили предложить его и вашему вниманию.

Что собой представляет болезнь?

Болезнь состоит в воспалительном процессе, развивающемся в крупных и мелких печеночных протоках. Характер этого воспаления – аутоиммунный.

Это означает, что воспаление вызвано не внешними факторами, а собственными антителами человека, которые по какой-то причине начинают считать печень инородным телом.

В результате такого хронического воспаления наблюдается зарастание протоков и формирование желчного застоя. Без лечения это состояние заканчивается недостаточностью печени.

Первичный билиарный цирроз печени - патология нечастая. Среди всех цирротических поражений печени он занимает 2 % случаев.

Подавляющее большинство страдающих билиарным циррозом – 95 % – женщины.

Установить конкретную причину формирования билиарного цирроза до сих пор не удалось. Рассматриваются некоторые теории его формирования:

Подтвердить прямую связь между этими состояниями и формированием цирроза на данный момент невозможно.

Сначала под влиянием неких причин лимфоциты начинают уничтожать клетки желчных протоков – в них формируется воспалительный процесс. Вследствие воспаления нарушается проходимость протоков и развивается застой желчи. В этих участках происходит повреждение гепатоцитов и снова развивается воспаление. Массовая гибель клеток способна привести к формированию цирроза.

При гистологическом исследовании выделяется четыре стадии формирования первичного билиарного цирроза печени:

Клиническая картина

Длительное время билиарный цирроз печени никак себя не проявляет. Человек может отмечать лишь повышенную утомляемость и слабость, не связывая ее с патологией печени. Общая клиническая картина включает такие симптомы:

Терминальная стадия заболевания характеризуется ярко выраженной клиникой:

Первичный билиарный цирроз сопровождается развитием системных заболеваний, затрагивающих железы, почки и сосуды:

Диагностика, лечение и прогнозы

Диагноз – первичный билиарный цирроз печени – ставится после комплексного обследования пациента и исключения других повреждений печени.

Большое внимание уделяется анамнезу жизни пациента и особенностям начала заболевания. Малосимптомное течение и резко выраженный кожный зуд, позднее появление желтухи говорят о том, что развивается первичный билиарный цирроз печени.

В биохимическом анализе крови изменения не специфичны. Отмечается увеличение щелочной фосфатазы, печеночных трансаминаз, что может фиксироваться при любых поражениях печени. Постепенно увеличивается концентрация билирубина.

Важно! Характерным для первичного билиарного цирроза признаком является появление в крови антимитохондриальных антител. Они обнаруживаются в 95 % случаев заболевания. На основании этого и ставится диагноз.

ВНИМАНИЕ!

Многие наши читатели для лечения и чистки печени активно применяют широко известную методику на основе натуральных ингредиентов, открытую Еленой Малышевой. Советуем обязательно ознакомиться.

Дополнительные методы исследования – инструментальные – используются для выяснения степени поражения протоков и паренхимы печени. Применяются ультразвуковое исследование, компьютерная томография, холангиография. Для уточнения степени цирроза может быть использована биопсия печени.

Так как точной причины возникновения первичного билиарного цирроза нет – нет и этиотропного лечения. Применяется патогенетическая и симптоматическая терапия.

Стационарное лечение требуется не всем пациентам. Оно назначается по определенным показаниям:

Пациенту назначается посиндромная терапия, направленная на купирование симптомов.

Большую роль играет правильное питание. Оно направлено на восстановление и поддержание функции печени, профилактику ее дальнейшего повреждения и развития осложнений. Основные принципы диеты при первичном билиарном циррозе:

Должен соблюдаться особый режим питания – приемов пищи должно быть много, но небольшими порциями, чтобы на ее обработку выделялось достаточно желчи. Приемы пищи, по возможности, должны осуществляться в одно и то же время.

Средства для облегчения кожного зуда:

При присоединении вторичной микробной флоры и развитии гнойного воспаления для лечения назначается антибактериальный препарат широкого спектра действия - Ципрофлоксацин.

Цитостатики и глюкокортикоиды назначаются для подавления аутоиммунного воспаления. Основными препаратами этих групп являются:

• Метотрексат;
• Циклоспорин А;
• Будесонид.

Препараты обладают высокой токсичностью и побочными действиями. Для восстановления и предупреждения дальнейшего повреждения гепатоцитов используются препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты – Урсосан, Урсофальк. Урсодезоксихолевая кислота обладает комплексным действием:

• гепатопротекторный эффект за счет восстановления мембран гепатоцитов;
• стимуляция секреции желчи и улучшение ее выведения;
• облегчение кожного зуда.

Необходимая суточная доза для лечения рассчитывается по массе тела пациента. Препараты назначаются на длительный, обычно пожизненный прием. При длительном приеме отмечается улучшение самочувствия пациентов, облегчение симптомов цирроза, снижается риск развития осложнений.

Отзыв нашей читательницы Светланы Литвиновой

Недавно я прочитала статью, в которой рассказывается о “Leviron Duo” для лечения заболеваний печени. При помощи данного сиропа можно НАВСЕГДА вылечить печень в домашних условиях.

Я не привыкла доверять всякой информации, но решила проверить и заказала упаковку. Изменения я заметила уже через неделю: постоянные боли, тяжесть и покалывания в печени мучившие меня до этого - отступили, а через 2 недели пропали совсем. Улучшился настроение, снова появилось желание жить и радоваться жизни! Попробуйте и вы, а если кому интересно, то ниже ссылка на статью.

Используются и другие гепатопротекторы – Эссенциале Форте, Гептрал, Гепа-Мерц. Они назначаются курсовыми приемами по 10-15 дней.

Так как поражение печени сопровождается нарушением усваиваемости жирорастворимых витаминов – ретинол, токоферол, витамин Д – для коррекции авитаминозов назначаются соответствующие препараты.

Хирургическое лечение назначается при развитии осложнений – некупируемый асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. При формировании терминальной стадии цирроза с развитием печеночной недостаточности и энцефалопатии пациенту необходима пересадка печени.

Первичный билиарный цирроз может осложниться следующими состояниями:

Для жизни прогноз неблагоприятный. Даже при проводимом лечении продолжительность жизни составляет не более 15 лет. Лечение позволяет облегчить симптомы заболевания. Смерть наступает от тяжелой печеночной недостаточности или кровотечения из расширенных пищеводных вен.

Первичный билиарный цирроз печени – заболевание с неясной этиологией, вследствие этого возможно применение только патогенетического и симптоматического лечения.

Вам все еще кажется, что ВОССТАНОВИТЬ ПЕЧЕНЬ невозможно?

Судя по тому, что вы сейчас читаете эти строки – победа в борьбе с заболеваниями печени пока не на вашей стороне…

И вы уже думали о хирургическом вмешательстве и применении токсичных препаратов, которые рекламируют? Оно и понятно, ведь игнорирования болей и тяжести в печени, может привести к тяжелым последствиям. Тошнота и рвота, желтоватый или сероватый оттенок кожи, горечь во рту, потемнение цвета мочи и диарея… Все эти симптомы знакомы вам не понаслышке.

Но возможно правильнее лечить не следствие, а причину? Прочитайте историю Алевтины Третьяковой, о том как она не только справилась с болезнью печени, но и восстановила ее…. Читать статью >>

Якутина Светлана

Эксперт проекта VseProPechen.ru

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое медленно про-грессирующее деструктивно-воспали-тельное заболевание печени, харак-теризующееся хроническим не-гнойным деструктивным гранулематозным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз. При ПБЦ постепенно разрушаются внутрипеченочные желч-ные протоки, что ведет к дуктопении и персистирующему холестазу с развитием в терминальной стадии печеночной недостаточности.

Распространенность

Обычно ПБЦ болеют преимущественно женщины европейского происхождения (соотношение женщин и мужчин составляет 10: 1), чаще в возрасте 35 лет и старше. Среди всех циррозов печени ПБЦ составляет 6-12 %. Заболевание встречается с частотой 19-35 случаев на 1 млн населения. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн населения. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля ПБЦ составляет почти 2 %.

Этиология

ПБЦ представляет собой заболевание неизвестной этиологии. Возможными триггерными факторами его развития могут быть:

1. Бактериальная инфекция: ряд инфекционных агентов (Escherichia co-li, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans ) предположительно выступает в качестве запускающих факторов развития ПБЦ. У больных ПБЦ часто выявляется хроническая мочевая инфекция, обусловленная контаминацией E.сoli . В ряде случаев удается выявить микобактериальную нуклеиновую кислоту в ткани печени больных ПБЦ. Роль бактериальной инфекции в этиопатогенезе ПБЦ связывают с молекулярной (эпитопной) мимикрией вследствие наличия у инфекционного агента эпитопа, структурно схожего с аутоантигеном, который вызывает перекрестный иммунный ответ. Инфекция усиливает текущий аутоиммунный процесс путем локальной активации антигенпрезентирующих клеток и гиперпродукции антигенов.
2. Вирусная инфекция — прежде всего реовирус ІІІ типа. Предполагается триггерная роль реовируса ІІІ типа в развитии иммунологически опосредованного поражения желчных протоков. Вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, усиливают выработку антител и иммунных комплексов, способных повреждать собственные ткани.
3. Лекарственные средства, в первую очередь хлорпромазин, который является триггером аутоиммунного повреждения междольковых и септальных желчных ходов.
4. Ксенобиотики (химические вещества из окружающей среды, пищевые приправы и косметика (краска для волос)), метаболизируясь в печени, могут стимулировать антимитохондриальные антитела (АМА), модифицировать молекулярную струк-туру нативных белков (вариант антигенной мимикрии) и стимулировать хронический иммунный ответ.
5. Гормональные факторы эстрогены (учитывая соотношение числа заболевших мужчин и женщин).
6. Генетические факторы (в отличие от других аутоиммунных заболеваний при ПБЦ нет четкой ассоциации между болезнью и генотипом HLA-системы). Описаны случаи семейных заболеваний при ПБЦ, их частота — 1-7 %, а заболеваемость среди родственников первой линии родства в 500 раз выше, чем в общей популяции. При развитии заболевания в нескольких поколениях отмечаются более ранний дебют и более агрессивное течение ПБЦ в последующих поколениях. Среди генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития ПБЦ, обнаружено увеличение частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D.

О мультифакторной генетической природе ПБЦ свидетельствует конкордантность заболевания у однояйцевых близнецов, более частая встречаемость заболевания при Х-хромосомной патологии (у женщин с ПБЦ встречается потеря одной Х-хромосомы в периферических лейкоцитах), снижение активности анионного переносчика АЕ2 в лимфоцитах и билиарном эпителии, который участвует в транспорте хлоридов, бикарбонатов и других анионов.

Патогенез

В качестве возможных факторов патогенеза рассматриваются аутоиммунные реакции, характеризующиеся нарушением как клеточного, так и гуморального иммунитета. В спектр гуморальных изменений входит образование специфических антимитохондриальных антител, которые выявляются у 95 % пациентов. АМА М2 являются серологическим маркером ПБЦ.

Центральной мишенью для развития иммунного ответа и последующей воспалительной реакцией являются междольковые и септальные желчные протоки, деструкция которых вызывает холестаз.

Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия является усиленный апоптоз, который инициируют Тh1-лимфоциты с последующим привлечением В-лимфоцитов и выработкой антител.

При ПБЦ увеличивается концентрация лейкотриенов (LTC-4, LTD-4 и LTE-4), обладающих провоспалительным эффектом, затруднено их выделение с желчью в результате изменений желчных протоков (накапливаясь, лейкотриены повреждают структуру печени и желчных ходов). По многим характеристикам ПБЦ представляет реакцию «трансплантат против хозяина».

В настоящее время концепция патогенеза ПБЦ представлена следующим: на первом этапе имеет место генетически детерминированная предрасположенность к аутоиммунной агрессии против эпителия междольковых и септальных желчных протоков, которая реализуется с участием АМА под действием факторов внешней среды, среди которых лекарства и инфекции занимают ведущие позиции.

Дальнейшее прогрессирование заболевания протекает по универсальному для всех холестатических заболеваний механизму — имеет место билиарный цитолиз гепатоцитов вследствие детергент-ного действия желчных кислот, накапливающихся в повышенных концентрациях в печеночных клетках из-за механической блокады оттока желчи на фоне прогрессирующей деструкции мелких внепеченочных желчных протоков.

Основной механизм деструкции гепатоцитов с распространением фиброза связан с повреждением мембраны митохондрий токсичными желчными кислотами, что приводит к уменьшению синтеза аденозинтрифосфата с последующим неконтролируемым поступлением ионов кальция в цитоплазму гепатоцитов и активацией кальцийзависимых гидролаз (протеиназ, липаз), осуществляющих лизис мембран органелл и клеточной стенки гепатоцита.

Результатом прогрессирования заболевания становится медленное формирование ПБЦ.

Клиническая картина

ПБЦ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60 % пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений). Заболевание выявляют на бессимптомной стадии по измененным анализам крови, которые выполняют по причинам, не всегда связанным с заболеваниями печени.

В течении ПБЦ выделяют следующие стадии:

• доклиническую стадию, при которой у пациентов определяется наличие АМА при нормальной биохимии печени;
• начальную стадию, когда клинические симптомы отсутствуют, лабораторные признаки холестаза не выявляются и болезнь можно заподозрить на основании выявления АМА в сыворотке крови. Диаг-ноз подтверждается пункционной био-псией печени. Период от выявления АМА в сыворотке крови до изменений лабораторных тестов составляет около 6 лет.

Во второй стадии при отсутствии клинических проявлений можно обнаружить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2-3 раза, гамма-глютамилтранс-пептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП), холестерина, повышаются АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов (кроме синдрома холестаза).

Заболевание проявляется внезапно, неспецифической симптоматикой в виде повышенной утомляемости, слабости, кожного зуда, не сопровождающегося желтухой, по поводу которого больные вначале обращаются к дерматологу и психиатру и лечатся по поводу нейродермита, аллергии.

Наиболее характерным начальным симптомом ПБЦ у 50-64 % больных является зуд кожи, на многие годы опережающий развитие желтухи. Зуд вначале интермиттирующий, а затем постоянный, усиливающийся в ночное время: на коже спины, бедрах, руках имеются следы расчесов, что существенно снижает качество жизни больных ПБЦ. Нередко зуд кожи, продолжающийся от полугода до 5-10 лет (до появления холестатической желтухи), бывает единственным симптомом болезни и может не сопровождаться гепатомегалией, желтухой и астеновегетативным синдромом. Зуд кожи при ПБЦ обусловлен раздражением кожных рецепторов не экскретируемыми печенью желчными кислотами, которые поступают в кровь (холемия) из пораженных внутрипеченочных желчных протоков. В качестве возможной причины зуда рассматривается также повышенный опиоидергический тонус, связанный с хроническим холестазом.

Желтуха может отсутствовать в начале заболевания, но появляется через 6 мес. — 2 года после возникновения зуда. Желтуха — поздний признак ПБЦ, нарастает медленно. В 25 % случаев оба симптома возникают одновременно, а появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко. Кожный зуд может появиться во время беременности, что часто расценивается как проявление внутрипеченочного холестаза беременных, а не ПБЦ.

Первыми проявлениями заболевания могут быть боль в правом подреберье, иногда с лихорадкой, появление кожных ксантелазм (отложение глыбок холестерина) в области век, ладоней, локтей, ягодиц, боль в суставах и мышцах. Темно-коричневая пигментация кожи (меланодермия) сначала появляется в области лопаток, а затем становится диффузной, имеет место у 53 % больных уже на начальных стадиях болезни. Медленно нарастающая холестатическая желтуха с умеренной на начальных стадиях конъюгированной гипербилирубинемией может быть одним из первых симптомов у 50-60 % больных ПБЦ. В среднем до появления первых печеночных клинических признаков проходит 5 лет, а до развития терминальной стадии болезни — 10-15 лет.

В третьей стадии на фоне ухудшения состояния больного и прогрессирующей слабости появляются развернутые клинические признаки холестаза.

Заболевание сопровождается мучительным кожным зудом, интенсивной желтухой со следами расчесов на теле, кожными ксантомами, ксантелазмами, которые могут приводить к парестезиям в конечностях за счет развития периферической полиневропатии (у 50 % больных). Патогномоничным является наличие гепатомегалии, часто со спленомегалией и гиперспленизмом. Характерны ахоличный стул, содержащий следы стеркобилина, и темно-коричневая моча (с положительной реакцией на билирубин), симптомы дефицита жирорастворимых витаминов (гемералопия, остеопороз, спонтанные переломы, скользящие межпозвоночные диски, генерализованная костная боль, наклонность к кровоточивости, изменения свертывания крови, стеаторея). Часто наблюдаются разно-образные поражения кожи: сходные с витилиго очаги депигментации — «паучьи пятна», или спайдеры, на серовато-коричневом фоне, папулезная и везикулезная сыпь. Пациенты имеют повышенную чувствительность к лекарствам, особенно к фенотиазинам, снотворным и анаболическим стероидам, которые инициируют и усиливают холестаз. У них формируются желчные конкременты в результате повышенной секреции холестерина в желчь. Кожные симптомы — телеангиэктазии и пальмарная эритема при ПБЦ, как правило, отсутствуют.

На поздних стадиях ПБЦ часто развиваются остеомаляция, остеопороз и периостальное новообразование кости (увеличение концевых фаланг пальцев — «барабанные палочки»). Остеопороз выражен в позвоночнике, ребрах, костях таза и нередко сопровождается компрессионными переломами нижнегрудных и поясничных позвонков, ребер, трубчатых костей: интенсивная боль в позвоночнике является симптомом поздних стадий ПБЦ.

Четвертая стадия характеризуется медленным развитием декомпенсированного цирроза печени: прогрессирующая желтуха, кахексия, проявления портальной гипертензии. Зуд кожи в терминальной стадии часто ослабевает или исчезает при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности. Пигментация кожи усиливается, наблюдается плотный отек кожи (гиперкератоз), как при склеродермии. Нарушение секреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К). По мере нарастания холестаза прогрессируют диарея, креаторея, стеаторея, остеопороз с остеомаляцией и патологическими переломами, ксерофтальмия и геморрагический синдром.

Печень становится огромной, занимает правое и левое подреберья, нарастает спленомегалия с гиперспленизмом, появляется варикозное расширение вен пищевода. Асцит появляется редко, в самом конце терминальной стадии заболевания. Больные погибают от явлений печеночно-клеточной недостаточности, кровотечений из расширенных вен пищевода, патологических переломов.

У 15 % больных выделяют бес-симп-томное течение ПБЦ, характеризующееся отсутствием специфической клинической симптоматики. Приблизительно у 30 % пациентов может определяться гепатомегалия без спленомегалии, иногда в дальнейшем повышаются маркеры холестаза (ЩФ или билирубин) и АМА. Продолжительность заболевания при бессимптомном течении — 10 лет, а при наличии клинических проявлений — 7 лет.

Патогномоничными для ПБЦ являются яркие клинические проявления — интенсивный кожный зуд, желтуха, гиперпигментация кожных покровов, ксантомы и ксантелазмы, стеаторея. Характерным считается повышение в 2-3 раза маркеров холестаза (ЩФ, ГГПТ, ЛАП, холестерин), повышение IgM и выявление AMA в сыворотке крови в титре > 1: 40, отсутствие изменений со стороны внепеченочных желчных протоков, наличие системных проявлений ПБЦ (эндокринные — аутоиммунный тиреоидит, экзокринные — синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, кожные — красный плоский лишай, гематологические — ауто-иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.).

Системные проявления ПБЦ выявляются в 43-84 % случаев.

Под системными поражениями при ПБЦ понимают внепеченочные поражения, обусловленные иммунными механизмами, и эта системность поражений часто определяет многообразие клинической картины заболевания, иногда определяет характер течения ПБЦ и может приобретать ведущее значение. Системные проявления при ПБЦ могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ, долгое время оставаться единственными его признаками.

Частое сочетание ПБЦ с заболеваниями ревматического круга — диффузными заболеваниями соединительной ткани — позволило отнести ПБЦ к коллагеновым болезням и считать его системным заболеванием, в основе которого лежит единый генерализованный аутоиммунный процесс.

Классификация внепеченочных проявлений и сочетающихся заболеваний при ПБЦ включает: эндокринные (ауто-иммунный тиреоидит), экзокринные (синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы), гематологические (аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия), кожные (красный плоский лишай), нейромышечные и суставные (артропатия, миастения, миелит), почечные (гломерулонефрит, почечный канальцевый ацидоз), легочные (фиброзирующий альвеолит), кишечные (цели-акия, коллагеновый колит), аутоиммунные и другие (синдром Рейно, системная склеродермия, CREST-синдром, системная красная волчанка, дерматомиозит, полимиозит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром).

Диагностика

Важной в диагностике ПБЦ является выраженная и нарастающая гипербилирубинемия, отражающая процесс декомпенсации и являющаяся неблагоприятным прогностическим фактором. Характерные изменения для синдрома холестаза проявляются повышением активности ЩФ (более 4 норм), ГГПТ, ЛАП, конъюгированного билирубина, холестерина, транс-аминаз (не более 5 норм), увеличением сывороточной меди, концентрации желч-ных кислот, церулоплазмина, псевдохолин-эстеразы в сыворотке крови, снижением количества сывороточного железа. Уже в начале заболевания наблюдается выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, бета-липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. При иммунологическом исследовании выявляется гипергаммаглобулинемия вследствие изолированного повышения IgM в виде мономера или в сочетании с увеличением содержания IgG. У больных с мономерным повышением IgM отмечается повышение криоглобулинов и иммунных комплексов.

Специфические антитела при ПБЦ обнаруживаются часто, особенно АМА в титре > 1: 40. У 10-40 % больных определяются и антинуклеарные антитела (АNA), а у 40 % больных ПБЦ — антитела к мембранам гепатоцитов, все они принадлежат к IgM. До недавнего времени отличительным признаком ПБЦ считалось обнаружение АМА в титре 1: 40 или более, обычно выше 1: 160. Типичная гистологическая картина ПБЦ может быть при отсутствии АМА в сыворотке и даже при бессимптомном его течении и нормальных показателях печеночных проб. Характерным является выявление неспецифических аутоантител (ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитромбоцитарные антитела и др.), повышение концентраций молекул адгезии в крови (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин), периферическая эозинофилия.

Клеточное звено иммунитета при ПБЦ проявляется нарушением Т-клеточного ответа на экзогенные антигены и изменением Т-клеточной секреции цитокинов, нарушением функции Т-супрессоров, снижением активности NK-клеток, нарушением баланса Th1/Th2.

Биопсия печени для диагностики ПБЦ обязательна с целью подтверждения диагноза, определения стадии болезни и принципиально важна при подозрении на наличие сочетанного с ПБЦ аутоиммунного гепатита (оверлап-синдром).

Патоморфология

Выделяют 4 морфологические стадии ПБЦ:

• стадия 1 (портальная) — воспалительная деструкция междольковых и септальных желчных протоков;
• стадия 2 (перипортальная) — появляется пролиферация желчных протоков и редукция желчных протоков, в связи с чем в печени обнаруживаются признаки холестаза;
• стадия 3 (септальная) отличается фибротическими изменениями без образования узлов регенерации;
• стадия 4 (цирроз) — морфологическая картина выраженного микронодулярного цирроза с нарушением архитектоники печени и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротических изменений, наличие признаков периферического и центрального холестаза.

При морфологическом исследовании биоптата характерным является асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад, гранулематоз, инфильтрация портальных трактов эозинофилами, CD 4+ -лимфоцитами, плазматическими клетками, увеличение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости І и ІІ классов, увеличение билиарной экспрессии HLA ІІ класса, молекул адгезии, костимулирующих молекул.

ПБЦ дифференцируют с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первич-ным склерозирующим холангитом, холангиокарциномой, аутоиммунным ге-па-титом, аутоиммунным холангитом, ле-карст-венным холестазом, ХВГС, саркоидозом.

Лечение

В настоящее время достаточно эффективной и специфической терапии ПБЦ нет.

Диета при ПБЦ должна быть физиологически полноценной по содержанию белка (1,2-1,4 г/кг), углеводов (4-5 г/кг), с умеренным ограничением жиров (до 1,2 г/кг) за счет растительных масел, богатых омега-6 жирными кислотами. Необходимо пищевой рацион обогащать антиоксидантами, витаминами А, Е, С, В 5 , солями кальция, лецитином, омега-3 жирными кислотами, клетчаткой.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Применение препарата способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению уровня общего IgM и IgM-АМА в сыворотке крови пациентов.

Положительное влияние УДХК связано со следующими эффектами:

• цитопротективное действие вытес-няет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции и предупреждает их повреждающее действие на мембраны гепатоцитов, митохондрий, что снижает цитолиз в результате окислительного стресса;
• иммуномодулирующее действие уменьшает экспрессию молекул HLA 1-го типа на гепатоцитах и HLA 2-го типа на холангиоцитах, предотвращая тем самым развитие аутоиммунных реакций, уменьшает образование цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-a, подавляет выработку IgA, IgM, IgG, т.е. оказывает иммуносупрессивный эффект;
• антихолестатическое действие защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, ограничивает накоп-ление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе и стимулирует выведение токсичных желчных кислот из гепатоцита, снижает синтез холестерина печени и его всасывание в кишечнике;
• антипруритическое действие уменьшает образование токсичных желчных кислот;
• антиапоптотическое действие снижает концентрацию ионизированного кальция в клетках, предотвращая выход цитохрома С из митохондрий и блокируя активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;
• антифибротическое действие положительно влияет на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза — отмечается снижение сывороточной концентрации N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ при одновременном повышении уровня их тканевых ингибиторов;
• холеретическое действие стимулирует секрецию желчи;
• химиопрофилактическое действие снижает риск печеночной и внепеченочной малигнизации при ПБЦ, т.е. риск развития холангиоцеллюлярной карциномы и колоректального рака.

Препараты УДХК (урсофальк, урсолизин, урсосан, урсохол) назначаются в дозе 13-15 мг/кг/сутки однократно вечером либо в два приема. При неэффективности стандартных доз УДХК возможно применение высоких доз препарата — 20 мг/кг/сутки.

Терапия УДХК наиболее эффективна у пациентов с I и II гистологической стадией ПБЦ и позволяет повысить показатели выживаемости у этих пациентов. Препарат также можно назначать при любой стадии заболевания. Начальный ответ обнаруживается через 4-6 недель после начала лечения, нормализация биохимических показателей через 2 года отмечена у 20 % пациентов и у 15 % пациентов — через 5 лет.

Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, ЩФ, повышает выживаемость пациентов, замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем ПБЦ и развитие варикозного расширения вен пищевода (риск развития варикозно расширенных вен пищевода в течение 4 лет снижается с 58 до 16 %). По мере прогрессирования цирротических изменений в печени эффективность препарата снижается.

Согласно рекомендациям Амери-канс-кой ассоциации по исследованию заболеваний печени указывается, что пациентам с ПБЦ рекомендовано назначение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сутки, разделенной на несколько приемов, или в виде однократной дозы. При использовании холестирамина интервал между его приемом и приемом УДХК должен составлять не менее 4 часов. В оптимальной дозе 13-15 мг/кг/сут препараты УДХК назначаются пожизненно.

Глюкокортикостероиды (ГКС) медрол и преднизолон, назначаемые в дозе 20-30 мг/день в течение 8 недель с постепенным уменьшением дозы до 8-10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов — уменьшают проявления холестаза, временно ослаб-ляют зуд кожи и/или повышенную утомляемость, снижают активность аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки крови, вызывают снижение воспалительной реакции по данным гистологии печени. Преднизолон в дозе 10-15 мг в виде коротких курсов иногда назначают при мучительном зуде, не уменьшающемся при других методах лечения.

Глюкокортикостероиды потенцируют развитие остеопороза и остеомаляции, т.к. усиленная резорбция костной ткани опережает преходящее улучшение биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов ограничено. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.

Будесонид (буденофальк) является альтернативным системным кортикостероидным препаратом, топическим глюкокортикостероидом, в 15-20 раз активнее связывается с ГКС-рецепторами по сравнению с преднизолоном, имеет высокий уровень метаболизма первого прохождения через печень, что обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект препарата на ткань печени и минимальные побочные эффекты.

Доказано, что механизм первого прохождения, который считается одним из главных преимуществ будесонида, наблюдается только у пациентов с І-ІІ стадией ПБЦ, поэтому его назначение более эффективно на ранних стадиях заболевания. При прогрессировании цирроза до стадии С (по Чайлд-Пью) его назначение нецелесообразно, так как в данном случае изменяется фармакокинетика препарата и могут возникнуть серьезные побочные эффекты.

Будесонид, в отличие от системных ГКС, не требует постепенного снижения дозы в случае его отмены, доза остается неизменной — 9 мг/сут.

Буденофальк назначается в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 мин до еды сроком 8 недель, при достижении ремиссии дозу уменьшают до 3 мг 1 раз в сутки.

При резистентности к терапии УДХК, особенно на ранних стадиях ПБЦ, следует сочетать применение УДХК с будесонидом (по 3 мг 3 раза/сут),а также комбинировать назначение УДХК с адеметионином в дозе 800-1600 мг/сут.

При внепеченочных проявлениях ПБЦ назначаются ГКС совместно с иммунодепрессантами в следующих комбинациях:

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + преднизолон 10-15 мг/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + будесонид 3 мг 3 раза/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + азатиоприн 50-100 мг/сут;

УДХК (13-15 мг/кг/сут) + метотрексат 7,5 мг в неделю.

Поскольку ПБЦ — аутоиммунное заболевание, логичным подходом к терапии является использование иммуносупрессивных препаратов (D-пеницилламин, хлорамбуцил, колхицин, азатиоприн, метотрексат). Иммуносупрессанты ингибируют иммунные реакции и предотвращают прогрессирование заболевания.

D-пеницилламин — хелатор меди, наряду с торможением синтеза коллагена обладает иммуносупрессивными свойствами: нормализует уровень IgM и циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови. Доза составляет 300-900 мг/сут. Препарат назначают в сочетании с витамином В6. При хорошей переносимости поддерживающая доза 150-250 мг/сут.Возможные осложнения: угнетение костномозгового кроветворения с цитопенией и сепсисом, нефропатия по типу нефротического синдрома, лихорадка, артралгии, миалгии. Следует подчеркнуть, что сообщения об эффективности лечения D-пеницилламином ПБЦ противоречивы и существенного влияния на продолжительность жизни больных препарат не оказывает.

Циклоспорин А (сандиммун) — мощный селективный иммуносупрессор Т-клеточного звена иммунитета. Назначается в суточной дозе 3-6 мг/кг дважды в сутки перорально или внутривенно в дозе 2-3 мг/кг/сут при резистентности к терапии глюкокортикостероидами.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение (антифибротическое действие), также улучшает синтетическую функцию печени, обладает противовоспалительным и оказывает иммуносупрессивное действие. Колхицин назначается в дозе 1-1,2 мг в сутки в течение 1,5-2 лет. При лечении колхицином улучшение функционального состояния печени часто не сопровождается уменьшением выраженности клинической симптоматики, регрессией морфологических изменений в печени, увеличением продолжительности жизни больных или устранением необходимости трансплантации печени: колхицин не влияет на исход болезни.

За рубежом считается достаточно эффективным лечение ПБЦ азатиоприном в дозе 50-100 мг/сут. В начале лечения азатиоприн улучшает клинические и лабораторные показатели, однако вызывает серьезные осложнения (гепатотоксичность, панцитопения и др.). Кроме того, у азатиоприна отсутствует положительное влияние на прогноз заболевания, поэтому применение азатиоприна при ПБЦ не оправдано. В то же время методом выбора при лечении ПБЦ является длительное применение преднизолона в дозе 10 мг в сутки в сочетании с азатиоприном в дозе 100 мг в день.

Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению биохимической активности при ПБЦ. Основным побочным эффектом его может быть развитие легочного фиброза, что усугубляет исходно имеющиеся фибротические изменения легких.

ГКС, циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн, такролимус, колхицин способны улучшать клинико-лабораторную картину заболевания, а иногда и прогноз, однако частое развитие серьезных побочных эффектов ограничивает их широкое применение (они не должны применяться в виде монотерапии).

У пациентов с ПБЦ индекс польза/риск при использовании УДХК, метотрексата (15 мг/нед) и колхицина (1-1,5 мг/сут) циклами по 5 дней в неделю на протяжении 1-5 лет выше, чем при альтернативном подходе — без лечения, с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени.

Для снижения риска развития остеопороза и стабилизации плотности костной ткани позвоночника при лечении ПБЦ кортикостероидами их следует комбинировать с бифосфонатами.

Бифосфонаты — производные дифосфоновой кислоты, ингибируют активность остеокластов, снижают резорбцию костной ткани при остео-порозе. Применяют препараты 1-го поколения (клодронат натрия в виде инфузий 300 мг на 5% растворе глюкозы — первые 5 дней, затем в капсулах по 2 капс. (0,8 г) 3 раза в сутки курсами по 60 дней; алендронат нат-рия — по 10 мг 1 раз в день, длительно, до года, с уменьшением дозы до 5 мг/сут). Препараты 2-го поколения (памидронат) вводят по 15-30 мг в виде инфузий, препараты 3-го поколения — ризедронат — по 5 мг/сут или 35 мг 1 раз в неделю.

Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А — 25 000-50 000 МЕ/сут, 1-3 раза в неделю, короткими курсами (длительное назначение приводит к гепатотоксичности), D — 50 000 МЕ/мл 3 раза в неделю или 100 000 МЕ в/м 1 раз в месяц, К — 5-10 мг/сут, Е — 100 мг 2 раза в сутки (длительное назначение может вызвать пелиоз печени).

Для лечения кожного зуда применяются следующие препараты:

• препараты первого ряда: фенобарбитал (до 5 мг/кг/сут) и рифампицин (300-450 мг/сут), в основе действия которых лежит индукция ферментов микросомального окисления в гепатоцитах. Лечение проводят до достижения эффекта (длительно или курсами) и контролируют с учетом возможного гепатотоксического действия (рифампицин), угнетения центральной нервной системы (фенобарбитал);
• препараты второго ряда: холестирамин (4-16 г/сут), колестипол (5-30 г/сут), связывающие пруритогены в кишечнике, желчные кислоты, не допуская их всасывания в кишечнике (прерывают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) и тем самым уменьшая их концентрацию в крови. Принимаются короткими курсами за 1,5-2 часа до или после приема других препаратов, чтобы не уменьшать их абсорбцию в кишечнике. В зависимости от тяжести холестаза зуд уменьшается через 1-4 дня от начала лечения;
• препараты третьего ряда: антагонисты опиоидных рецепторов — налмефен (25-50 мг 2-4 раза в сутки сроком 3-4 недели), налоксон (20 мг в/в или 12,5 мг 3 раза в сутки перорально), налтрексон (4 мг/сут); селективный блокатор серотониновых 5-НТ3-рецепторов — ондансетрон (назначается по 8 мг в/в — 5 дней, затем в таблетках по 4 мг 2 раза в сутки на 4-6 недель), антагонисты Н 1 -рецепторов — терфенадин (60 мг/сут), а также S-аденозил-L-метионин, участвующий в реакциях трансметилирования и трансульфурирования (1,6-2,4 г/сут, 600-800 мг в/в), фозамакс (алендронат) по 10 мг/сут и презомен по 0,6 мг/сут.

Метод экстракорпоральной гемокоррекции — плазмаферез используют при рефрактерном к медикаментозной терапии зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной невропатией. Фототерапия в виде УФО по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (60 мл масла/сут), назначают полиферментную терапию (креон 25 000 или 40 000 МЕ по 1 капс. 3-4 раза/сут), заместительную терапию витаминами А и К.

Трансплантация печени увеличивает выживаемость и остается единственным радикальным средством лечения ПБЦ.

Выживаемость после трансплантации печени составляет 92 и 85 % через год и пять лет соответственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако АМА сохраняются. Первичный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15 % пациентов и в течение 10 — у 30 %. При адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы болезни после операции редки.

Прогноз

Прогноз зависит от стадии ПБЦ: при бессимптомном течении продолжительность жизни достигает 15-20 лет и более, средняя продолжительность жизни у больных с клиническими проявлениями — 8 лет. Средняя продолжительность перехода в IV стадию при ПБЦ составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

Наиболее важными прогностическими факторами при ПБЦ являются содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

• у больных с содержанием билирубина в сыворотке 34,2-102,6 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года;
• при содержании билирубина в сыворотке 102,6-170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года;
• у пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

Литература

1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Клименко Ю.Н. Новое в этиопатогенезе и фармакотерапии первичного билиарного цирроза печени // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 3(47). — С. 64-74.

2. Дударь Л.В. Первичный билиарный цирроз // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 239. — С. 33-36.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Холестатические заболевания печени: современные подходы к диагностике и лечению // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 5. — С. 25-26.

4. Первичный билиарный цирроз // Заболевания печени и желчевыделительной системы / Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — С. 64-71.

5. Первичные холестатические заболевания печени у взрослых // Клинические разборы: Внутренние болезни / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2005. — С. 401-425.

6. Харченко Н.В., Анохіна Г.А. Дієтичне харчування у разі холестатичних уражень печінки // Здоров’я України. — 2011. — № 2. — С. 12-13.

7. Широкова Е.Н., Кузнецова Е.Л., Маевская М.В. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 3. — С. 52-59.

8. Corpechot C., Carrat F., Dahr A. et al. The effect of ursodeoxycholic asid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 297-303.

9. Hirschfield G. Novel perspectives on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis // EALS Postgraduate course «Cholestatic diseases of the liver and bile ducts». — Berlin, 2011. — P. 3-69.

10. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 291-308.

11. Poupon R. Primary biliary cirrho-sis // J. Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — P. 745-758.

Е.Н. Широкова

Эпидемиология. Заболевание встречается с частотой 19-151 на 1.000.000 населения. Ежегодно регистрируется 4-15 новых случаев заболевания на 1.000.000. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля первичного билиарного цирроза (ПБЦ) составляет почти 2%.

ПБЦ болеют люди всех рас. Среди больных 90-95% составляют женщины. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-70 лет.

Генетика. Генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБЦ, хотя заболевание не наследуется по доминантному или рецессивному типу. Описаны семейные случаи заболеваемости ПБЦ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБЦ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции.

Данные об отсутствии развития ПБЦ у одного из близнецов, если второй болен, позволяют предположить необходимость запускающего фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Имеется слабая связь между ПБЦ и антигенами гистосовместимости HLA DR8 и геном DQB1.

Иммунологические нарушения. Большое число иммунных нарушений у больных ПБЦ указывает на то, что заболевание вызвано некоторыми нарушениями иммунной регуляции. Однако прямого подтверждения этой гипотезы нет.

Антимитохондриальные антитела (АМА) обнаруживаются у 95% больных ПБЦ. Они не оказывают влияния на течение заболевания и не являются специфичными для ПБЦ, т.к. встречаются у некоторых больных с аутоиммунным и лекарственным гепатитом.

АМА - это семейство антител, которое взаимодействует с различными антигенами митохондрий. Специфичными для ПБЦ считаются анти-М2. Они направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий (рис. 14.1).

Рис. 14.1. Схема пируват - дегидрогеназного комплекса

У больных ПБЦ также определяли другие АМА: анти-М4, анти-М8 и анти-М9. Однако недавно проведенные исследования с использованием в качестве антигенов высоко очищенных клонированных человеческих белков митохондрий не подтвердили существование этих антител. Они могут быть артефактами ранее используемых технологий.

Связь между АМА и иммунным повреждением желчных протоков остается неясной. Е2 антигены пируватдегидрогеназного комплекса стимулируют продукцию интерлейкина 2 мононуклеарами периферической крови и Т-клетками, клонированными из биопсийного материала печени больных ПБЦ. Молекула с некоторыми антигенными признаками Е2 компонента пируватдегидрогеназного комплекса аберрантно экспрессируется на поверхности эпителия желчных протоков больных ПБЦ, но не обнаруживается в контрольной группе или у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Пируватдегидрогеназный Е2 компонент начинает экспрессироваться эпителиальными клетками желчных протоков до экспрессии двух других антигенов, которые необходимы для цитотоксичности Т-лимфоцитов: антигенов HLA II-го класса и фактора ВВ1/В7.

Митохондриальные антигены не являются специфичными для определенного типа ткани. Не установлено корреляции между титром АМА и тяжестью течения ПБЦ. Высокие титры АМА могут быть воспроизведены у экспериментальных животных путем иммунизации чистой человеческой пируватдегидрогеназой. Однако у этих животных не развивается заболевание печени.

У больных ПБЦ обнаруживают и другие циркулирующие антитела: антинуклеарные, антитиреоидные, лимфоцитотоксичные, к ацетилхолиновым рецепторам, к тромбоцитам, к антирибонуклеопротеиновому антигену Ro, антигистоновые, антицентромерные.

Определяются высокие уровни сывороточного иммуноглобулина М (IgM), отличающегося высокой иммунной реактивностью и криопреципитацией. Тесты на иммунные комплексы могут быть ложноположительными из-за высоких уровней иммуноглобулинов сыворотки.

ПБЦ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями: с тиреоидитом, гипотиреозом, ревматоидным артритом, CREST синдромом (C - кальциноз, R - синдром Рейно, E - нарушение моторики пищевода, S - склеродактилия, T - телеангиоэктазии), синдромом Шегрена, склеродермией.

У больных имеются изменения клеточного иммунитета: нарушение Т-клеточной регуляции, уменьшение циркулирующих Т-лимфоцитов, секвестрация Т-лимфоцитов внутри печеночных портальных триад, отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Патогенез. По-видимому, существуют два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение печени и проявляющихся клиническими признаками ПБЦ (схема 14.1).

Генетически восприимчивый организм (невозможность подавить T-клеточную атаку эпителия желчных протоков)
Возраст старше 21 года (определенный гормональный профиль?)		Пусковой фактор: Повреждение эпителиальных клеток желчных протоков? Реакция на лекарство? Вирусная или бактериальная инфекция? Субклиническая обструкция желчных протоков?
Прогрессирующее повреждение эпителия желчных протоков
Повышенная экспрессия антигенов HLA I и II классов		Задержка токсичных веществ (например, желчных кислот)
Холестаз
Постепенное исчезновение желчных протоков
Прогрессирующий портальный и перипортальный фиброз
Цирроз и портальная гипертензия
Печеночная недостаточность и осложнения портальной гипертензии

Схема 14.1. Предполагаемый патогенез ПБЦ

Первый процесс - это хроническая деструкция мелких желчных протоков, очевидно, вызываемая активированными лимфоцитами. Вероятно, начальное повреждение обусловлено цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки желчных протоков у больных ПБЦ экспрессируют повышенное количество антигенов I-го класса комплекса гистосовместимости HLA-A, HLA-B, HLA-C и антигенов II-го класса HLA-DR, по сравнению с нормальными клетками желчных протоков. Повреждения желчных протоков сходны с нарушениями, вызываемыми цитотоксическими Т-лимфоцитами, такими как болезнь трансплантат против хозяина и реакция отторжения аллогенного трансплантата.

Второй процесс - химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков и проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь. Увеличенная концентрация некоторых из них, таких как желчные кислоты, может вызвать дальнейшее повреждение клеток печени.

Симптомы ПБЦ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков, в конечном счете, ведет к портальному воспалению, фиброзу, и в итоге к циррозу и печеночной недостаточности.

Морфология. Макроскопически печень по мере нарастания холестаза приобретает зеленоватую окраску, на стадии цирроза становится мелкобугристой, окрашенной в темно-зеленый цвет.

ПБЦ - длительно текущее заболевание, которое характеризуется деструкцией внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, пролиферацией холангиол (как попытка компенсации утраты желчных протоков), воспалительной клеточной инфильтрацией портальных трактов и долек печени, образованием гранулем, а в дальнейшем развитием холестаза, деструкции печеночной ткани, нарастанием фиброзных изменений с формированием мелкоузлового цирроза в финале.

Выделяют четыре морфологические стадии ПБЦ:

• I - хронического негнойного деструктивного холангита (дуктальная стадия),
• II - пролиферация холангиол и перидуктального фиброза (дуктулярная стадия),
• III - фиброза стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени,
• IV - цирроза печени.

В I стадию происходит разрушение междольковых желчных протоков в зоне гранелематозного воспаления. Разрушающиеся желчные протоки в виде муфт окружены клетками воспалительного инфильтрата, преимущественно лимфоцитами, портальные тракты густо инфильтрированы лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, в небольшом количестве эозинофилами (рис. 14.2).

Рис. 14.2. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х400). Деструктивный холангит. Рядом с протоком - гранулема, лимфоидный инфильтрат

Во II стадию продолжающаяся деструкция желчных протоков приводит к уменьшению их числа, появляются портальные тракты без желчных протоков (“пустой” портальный тракт), вокруг сохранившихся протоков разрастается волокнистая соединительная ткань. Уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах - важный диагностический признак ПБЦ. Происходит также пролиферация холангиол. Возникают признаки холестаза. Развитие портальной гипертензии в этот сравнительно ранний период (I - II стадии ПБЦ) объясняют фиброзом и клеточной инфильтрацией портальных трактов (рис. 14.3).

Рис. 14.3. Первичный билиардный цирроз печени (биоптат печени, окраска г/э, х100). Фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация, желчные протоки не выявляются (дуктопения)

В III стадии усиливается химическое повреждение, некроз гепатоцитов вследствие нарушения внутрипеченочного оттока желчи и воспалительная клеточная инфильтрация долек, появляются порто-портальные и порто-центральные септы, которые окружают формирующиеся ложные дольки.

IV стадия, которая может наступить спустя много лет от начала заболевания, выявляется сформированный мелкоузловой цирроз печени.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -заболе­вание неизвестной этиологии, при котором посте­пенно разрушаются внутрипеченочные жёлчные протоки. Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851г. [I],а затем -Хано . Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали назы­вать ксантоматозным билиарным циррозом . Термин «первичный билиарный цирроз» предло­жили Аренс и соавт. . Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хроничес­кий негнойный деструктивный холангит» ,од­нако оно не вытеснило общепринятый термин «пер­вичный билиарный цирроз».

Этиология

Заболевание сопровождается выраженными им­мунными нарушениями, которые, как установле­но ,связаны с разрушением жёлчных про­токов. Эпителий жёлчных протоков оказывается инфильтрированым цитотоксическими Т-лимфоци­тами и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLA IIкласса. В результате цитотоксичес­кие Т-лимфоциты повреждают эпителий жёлчных протоков. Цитокины, вырабатываемые активиро­ванными Т-лимфоцитами, способствуют повреж­дению клеток печени .Количество и актив­ность супрессорных Т-лимфоцитов снижаются (рис. 14-1)[б]. Роль иммунной системы в разру­шении протоков доказывают усиление выработки антигенов класса I HLAи экспрессияde novo ан­тигенов класса II HLA[б].

ПБЦ -пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосов­местимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факто­рами иммунопатологической реакции могут послу­жить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение имму­норегуляции.

Во многих отношениях ПБЦ напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизирован­ной к чужеродным белкам системы HLA .При этих заболеваниях в жёлчных протоках развива­ются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит боль­шие количества антигенов класса II HLA,напри­мер протоки слёзных желез и поджелудочной же­лезы. Заболевание может протекать по типу сухо­го синдрома.

Рис. 14-1. ПБЦ: на жёлчных протоках представлены анти­гены HLAкласса IIи другие неизвестные антигены. По­давление Т-супрессоров привело к снижению толерантнос­ти к билиарным антигенам.

Эпителиоидноклеточные гранулёмы свидетельству­ют о реакции гиперчувствительности замедленного типа. Они выявляются на ранней стадии на фоне ярких клинических проявлений и, возможно, сви­детельствуют о более благоприятном прогнозе .

В печени задерживается медь, но не в гепато­токсичной форме .

Антигены и антитела к митохондриям

Антимитохондриальные антитела (АМА) выявля­ются в крови почти 100%больных с ПБЦ . Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антите­ла, находятся на внутренней мембране митохондрий (рис. 14-2). Для сыворотки больных с ПБЦ специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируватдегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий (рис. 14-2).El -2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50кДа, Е2 -комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74кДа, Е3 -2-оксоглутаратный комплекс с молекуляр­ной массой 50кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2 . Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать ПБЦ в 88%случаев. Его специфичность составляет 96% . При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз ПБЦ маловероятен . Проведение спе­цифического чувствительного ИФА далеко не все­гда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохонд­риям с помощью непрямой иммунофлюоресцен­ции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать лож­ноотрицательные результаты.

Существуют другие митохондриальные антиге­ны и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях ПБЦ, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборан­тов, работающих с сывороткой больных с ПБЦ. Анти-М9-антитела имеются у 10-15%здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания [ИЗ]. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб -с приёмом ипрониазида, а М5 -с системными за­болеваниями соединительной ткани.

Рис. 14-2. АМА и митохондриальные ан­тигены.

Антинуклеарные антитела (AHA) к полипепти­ду с молекулярной массой 200кДа вызывают пе­ринуклеарное свечение у 29%больных с ПБЦ. Их связь с АМА при ПБЦ не выяснена.

Этиологическая роль

В патогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. По-види­мому, основной аутоантиген связан с митохонд­риями. Показано, что на ранних стадиях ПБЦ на эпителии жёлчных протоков экспрессируется ком­понент Е2 комплекса ПДГ .

Важную роль играют Т-клеточные реакции. В крови и в печени больных с ПБЦ выявлены Е2/Х-специфичные Т-лимфоциты. Не исключено, что повреждение эпителия жёлчных протоков проис­ходит с их участием .

Эпидемиология и генетика

Заболевание встречается по всему миру. Заболе­ваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличе­ние заболеваемости связано с повышением осве­домлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с ми­нимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; ПБЦ описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей , а в Лондоне - 5,5%

Среди больных с ПБЦ 90%составляют женщи­ны. Причина такой распространённости заболева­ния среди женщин неизвестна. Возраст больных обычно составляет 40-60лет, но может колебать­ся от 20до 80лет .У мужчин, которые составля­ют 10%больных, ПБЦ имеет аналогичное течение.

Таблица 14-1. Диагностика ПБЦ в дебюте заболе­вания

Симптомы

Женщина среднего возраста с зудом, который сопро­вождается медленно прогрессирующей желтухой

Увеличенная печень

Уровень билирубина в сыворотке примерно в 2раза выше нормы; уровень ЩФ превышает норму в 4раза, а АсАТ-в 2раза; уровень альбумина нормальный

Титр АМА в сыворотке 1:40

Соответствующие изменения при биопсии печени

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (если диагноз вызывает сомнения): неизменён­ные внутрипеченочные жёлчные протоки

Бессимптомное течение

Обычное лабораторное обследование Повышение уровня ЩФ в сыворотке Наличие АМА в сыворотке

Обследование для выявления других заболеваний, осо­бенно системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы Гепатомегалия

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6мес - 2лет после появления зуда. Примерно в четверти слу­чаев желтуха и зуд появляются одновременно. Раз­витие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарак­терно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расце­нён как холестатическая желтуха последнего три­местра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%).Со вре­менем они могут исчезнуть .Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследова­ние верхних отделов желудочно-кишечного трак­та. Часто отмечается повышенная утомляемость.

При осмотре больная с ПБЦ -почти всегда упитанная женщина, иногда с гиперпигментацией кожи. Желтуха выражена слабо или отсутствует. Печень обычно увеличена и уплотнена, селезёнку удаётся пальпировать.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более час­тому выявлению случаев заболевания на бессимп­томной стадии, обычно по повышению уровня ЩФ в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40и выше, почти всегда выяв­ляются изменения, обычно соответствующие кар­тине ПБЦ, даже если обследуемого ничего не бес­покоит и уровень ЩФ в сыворотке нормальный.

ПБЦ может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по по­воду системных заболеваний соединительной тка­ни или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки забо­левания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень ЩФ и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

Продолжительность жизни больных при бессимп­томном течении обычно составляет 10лет (рис. 14-3) .При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет око­ло 7лет .

Рис. 14-3.Течение заболевания у 20больных с ПБЦ, диаг­ностированным на доклинической стадии. Следует обра­тить внимание на то, что у одного больного заболевание протекало бессимптомно в течение 10лет .Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75%больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти про­явления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения вклю­чают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай .Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20%случаев. Описано раз­витие диффузного токсического зоба .

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напо­минающая целиакию . Другим редким сочетан­ным заболеванием может быть язвенный колит .

Показана возможность развития при ПБЦ ауто­иммунной тромбоцитопении и появления аутоан­тител к рецепторам инсулина .

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонеф­рит .

В результате отложения меди в дистальных по­чечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз .Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия .В 35%случа­ев развивается бактериурия, которая может проте­кать бессимптомно .

Описано сочетание ПБЦ с селективной недо­статочностью IgA .Это показывает, чтоIgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с ПБЦ в 4,4раза больше, чем в популяции .

Выявлено сочетание ПБЦ с поперечным миели­том, развивающимся вследствие ангиита и некро­тизирующей миелопатии .Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропа­тия (см. рис. 13-18) .

В результате снижения оттока жёлчи ,а воз­можно, и иммунного повреждения панкреатичес­кого протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39%случаев. Иногда они сопровождаются клиническими про­явлениями, но редко перемещаются в общий жёл­чный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиб­розом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, опи­сано образование в интерстиции лёгких гиганток­леточных гранулём. У таких больных часто разви­вается синдром Шегрена с образовани­ем Ro-антител .

CREST-синдромсопровождается интерстициаль­ным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81%больных в желудочно-печёночной связке и в воротах пече­ни обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердеч­ных и брыжеечных узлов .

Биохимические показатели

В начале заболевания уровень билирубина в сы­воротке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35мкмоль/л (2мг%). Уровни ЩФ и ГГТП повышены. Уровень общего холестерина в сыворотке повышается, но это повышение не но­сит постоянного характера. Уровень альбумина в сыворотке в начале заболевания обычно нормаль­ный, а общий уровень глобулинов в сыворотке слег­ка повышен. Повышен уровеньIgM. Этот признак не является достаточно надёжным, но тем не менее он имеет определённое диагностическое значение.

Биопсия печени

Поражение септальных или междольковых жёлч­ных протоков -диагностический признак, харак­терный для ПБЦ. При пункционной биопсии пече­ни эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом (рис. 14-4).Такую био­псию выполняют всё реже, поскольку частота про­ведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особен­но на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 - 80мкм .Эпителиальные клетки отёч­ны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происхо­дит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждён­ного протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозино­филами и гистиоцитами. Часто образуются грану­лёмы, обычно в зоне 1(см. рис. 14-4).

Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их рас­положения отмечаются скопления лимфоидных кле­ток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать (рис. 14-5).В портальных зонах можно видеть вет­ви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некро­зы. Гистохимические методы исследования выявля­ют отложение значительного количества меди и свя­занного с медью белка. Фиброзные септы постепен­но разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации (рис. 14-6и 14-7).Последние часто распределены неравномерно, так что в од­них участках биоптата цирроз виден, в других - нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1(портальной).

Рис. 14-4. Портальная зона содержит сформировавшуюся гранулёму. Прилежащий к ней жёлчный проток повреждён.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Рис. 14-5. Поражение на IIстадии со значительными скоп­лениями лимфоидных клеток. Начинается пролиферация жёлчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином, х10.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемо­му при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25%случаев.

В зависимости от гистологической картины мож­но выделить 4стадии: I стадия - ярко выражен­ное поражение жёлчных протоков; II стадия - пролиферация жёлчных канальцев; III стадия - рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);

IV стадия -цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить IIи IIIстадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать кар­тину, соответствующую далеко зашедшей IIIста­дии. Более того, при многократных биопсиях по­казано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

Рис. 14-6. Рубцевание, в септах скопления лимфоидных клеток. Жёлчные протоки не видны. Начинается образование гиперплази­рованных узлов регенерации. Окраска гема­токсилином и эозином, х48 . Проявления этих заболеваний сходны, и дифференцировать их невозможно.

Дифференциальная диагностика на поздних ста­диях ПБЦ и аутоиммунного хронического актив­ного гепатита также может быть затруднена. Раз­ный характер биохимических нарушений позволяет установить правильный диагноз. При биопсии пе­чени в пользу ПБЦ свидетельствуют сохранность долек, слабовыраженный некроз зоны 1и пери-септальный холестаз.

Стойкий холестаз развивается при хроническом вирусном гепатите С; при этом биохимически вы­являют признаки цитолиза, а серологически - маркёры вируса гепатита С.

При иммунной холангиопатии клинические, биохимические и гистологические изменения в печени напоминают ПБЦ |9]. При этом АМА не выявляются, а титр AHAвсегда высокий.

При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) АМА отсутствуют или их титр невысок, при холангиографии видно типичное поврежде­ние жёлчных протоков.

Таблица 14-2. Дифференциальная диагностика ПБЦ

Заболевание	Особенности		Биопсия печени
	Чаще болеют женщины Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке	Выявляются	Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы Дольки интактны Перисептальный холестаз
Первичный склерози­рующий холангит	Чаще болеют мужчины Сочетается с язвенным колитом Диагностируется при холангио­графии	Отсутствуют или в низком титре	Фиброз и пролиферация жёлч­ных канальцев Фиброз протоков в виде луковой шелухи
Холестатический вари­ант саркоидоза	Половые различия в частоте от­сутствуют Негры болеют чаше Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке Изменения на рентгенограммах грудной клетки	Отсутствуют	Большое количество гранулём Умеренные изменения жёлчных протоков
Аутоиммунная холан-гиопатия	Чаще болеют женщины Высокий уровень ШФ в сыво­ротке Высокий титр AHAв сыворотке	Отсутствуют	Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы
Холестатические реак­ции на лекарства	Анамнез Развитие в течение 6нед от на­чала приёма лекарства Острое начало	Отсутствуют	Инфильтрация портальных трак­тов мононуклеарами, иногда эозинофилами; образование гра­нулём и жировая инфильтрация

Таблица 14-3. Сравнение холестатического варианта саркоидоза и ПБЦ

Показатель	Саркоидоз
	Одинаково часто у мужчин и у женщин	80%больных -женщины
Жалобы со стороны дыхательной системы		Отсутствуют
Гепатоспленомегалия
Уровень ЩФ в сыворотке
Лимфаденопатия в области ворот лёгких
Гранулёмы в печени	Рассеянные или в виде скоплений	Недостаточно организованы Окружены смешанным клеточ­ным инфильтратом
Уровень ангиотензинпревращающего фер­мента в сыворотке
	Отсутствуют
Проба Квейма-Зильцбаха	Положительная	Отрицательная
Бронхоальвеолярный лаваж: лимфоцитоз
Активированные макрофаги

При идиопатической дуктопении у взрослых от­сутствуют междольковые жёлчные протоки. Её эти­ология неизвестна, но в некоторых случаях так может протекать ПСХ с поражением мелких про­токов .

В пользу холестатической реакции на лекарства свидетельствуют анамнестические указания на при­ём препаратов и острое развитие с быстро прогрес­сирующей желтухой, появляющейся через 4-6нед после начала приёма лекарства.

Прогноз

Течение ПБЦ при отсутствии симптомов не­предсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развива­ются вообще, в других отмечается прогрессирую­щее ухудшение (рис. 14-8).В настоящее время боль­ным с ПБЦ в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

Продолжительность жизни при бессимптомном течении ПБЦ по сравнению с показателем в по­пуляции не уменьшается. Описываемые в лите­ратуре сроки развития симптомов очень различ­ны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследова­ния (табл. 14-4).Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В спе­циализированных центрах, например в клинике Мэйо илиRoyalFreeHospital, обычно наблюда­ются больные с более поздними стадиями забо­левания, поэтому вероятность клинических про­явлений у них выше, чем у больных в региональ­ных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бес­симптомным течением ПБЦ развиваются через 2- 7 лет .

Рис. 14-8. Течение ПБЦ: промежуток времени от острого повреждения жёлчных протоков до терминальной стадии билиарного цирроза неизвестен .

В случае клинических проявлений прогнозиро­вание особенно важно, так как позволяет опреде­лить оптимальные сроки для выполнения транс­плантации печени. Если уровень билирубина в сы­воротке постоянно превышает 100мкмоль/л (6мг%), то продолжительность жизни больного не превы­сит 2лет (рис. 14-9) .Кроме того, выживае­мость снижается при наличии клинических прояв­лений, у пожилых больных, при гепатоспленомега­лии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже435мкмоль/л (3г%) .Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиб­роз и цирроз.

Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6года, и у 48%из них впоследствии происходят кровотечения. Вероят­ность варикозного расширения вен выше при на­личии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищево­да выживаемость в течение года составляет 83%,а в течение 3лет - 59%.После первого кровотече­ния выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3лет - 46% .

Таблица 14-4. Прогноз ПБЦ при бессимптомном течении

		Число больных	Количество больных, у которых появились симптомы, %	Продолжительность болезни до появления симптомов, мес
	RoyalFree(Великобритания)
	Уппсала
	Клиника Мэйо
	Ньюкасл (Великобритания)
	Кинге (Великобритания)

Рис. 14-9. Течение печёночной недостаточности при ПБЦ. Номограмма разработана на основании усреднённых пока­зателей билирубина при многократном определении его с момента постановки диагноза до смерти больного. С её помощью можно предсказать выживаемость, соответству­ющую тому или иному уровню билирубина в сыворотке .

* 17 мкмоль/л = 1 мг%.

Снижению выживаемости способствует также наличие аутоиммунных заболеваний, например тиреоидита, сухого синдрома или болезни Рейно.

Прогностические модели разработаны на осно­вании регрессионного анализа по методу Кокса. В модели клиники Мэйо учитываются возраст, уров­ни билирубина и альбумина в сыворотке, протром­биновое время, наличие отёков (табл. 14-5) .

Таблица 14-5. Модель прогнозирования выживае­мости, предложенная клиникой Мэйо

Уровень в сыворотке:

билирубина

альбумина

Протромбиновое время

Эта модель позволяет точно предсказывать выжи­ваемость и особенно удобна тем, что не зависит от биопсии печени. Результаты биопсии печени учи­тывались в работе шотландских авторов .В другой европейской модели были учтены возраст, уровни билирубина и альбумина в сыворотке, на­личие цирроза и холестаза; результаты её приме­нения соответствовали данным модели клиники Мэйо .

Точно оценить выживаемость отдельного боль­ного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих дина­мику заболевания. По ним нельзя предсказать опас­ные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением жел­тухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыво­ротке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёноч­ной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кро­вотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться так­же сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обус­ловленный грамотрицательными бактериями.

Лечение

Симптоматическое лечение проводится у всех больных с холестазом и направлено на уменьше­ние зуда и стеатореи (см. главу 13).

Потеря витамина Д и кальция вследствие недо­статочного поступления жёлчи в кишечник при­водит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз .Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказа­лось неэффективным .

Иммунодепрессанты. Их эффективность невели­ка, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хрони­ческом активном гепатите, при котором назначе­ние кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоп­рина ,пеницилламина и хлорамбуцила . Применение кортикостероидов позволяет умень­шить клинические проявления и улучшить биохи­мические показатели, но связано с усилением ре­зорбции костной ткани ,в связи с чем их ис­пользование нежелательно.

В небольших исследованиях показано, что цик­лоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохи­мические показатели |114]. Данные биопсии пече­ни свидетельствуют о замедлении прогрессирова­ния заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипер­тензивным эффектом; длительный приём его не­безопасен.

Метотрексат в дозе по 15мг внутрь 1раз в не­делю также способствует уменьшению выражен­ности симптомов и снижению уровней ЩФ и би­лирубина в сыворотке .Биопсия печени выяв­ляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди по­бочных эффектов отмечалась тенденция к сниже­нию содержания лейкоцитов и тромбоцитов в кро­ви, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12-15%случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному раз­витию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов .Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение ПБЦ весьма разнообразно. Вообще при этом за­болевании назначать препарат не следует; его при­меняют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усили­вает его разрушение. У больных с ПБЦ препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин -недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при ПБЦ следует признать минимальной .

Урсодезоксихолевая кислота - нетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьша­ющая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13-15мг на 1кг массы тела 2раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Фран­ции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увели­чивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уров­не билирубина и наличии цирроза печени резуль­таты лечения были хуже .Исследование, про­ведённое в Канаде, показало не столь обнадёжи­вающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гисто­логическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись .В исследовании, про­ведённом в клинике Мэйо с применением плаце­бо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное уве­личение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше .При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продол­жительности лечения до трансплантации печени.Урсодезоксихолевую кислоту при лечении ПБЦ нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключени­ем больных в терминальной стадии, которым пла­нируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезокси­холевой кислотой больных на ранних, бессимп­томных стадиях; решение принимается индивиду­ально, с учётом расходов на лечение.

Комбинированное лечение более низкими доза­ми препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезок­сихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет. На ранних ста­диях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

Проведённые исследования имели много недо­статков, они были непродолжительными, охваты­вали небольшое количество больных. При заболе­вании со столь длительным и изменчивым течени­ем трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий . В любом исследовании должно быть указано коли­чество больных в каждой группе. На ранних, бес­симптомных стадиях заболевания больным с хоро­шим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находя­щиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лече­ния необходимо основываться на результатах круп­ных контролируемых клинических исследований.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Не­удивительно поэтому, что проведение портокаваль­ного шунтирования у таких больных даёт положи­тельный эффект .Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны резуль­таты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

Жёлчные камни, если они не вызывают выражен­ных болей или не располагаются в общем жёлч­ном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в случае значи­тельного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Пока­заниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически бо­лее выгодна, если она производится на ранних сро­ках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне би­лирубина в сыворотке 150мкмоль/л (9мг%).

Выживаемость при трансплантации значитель­но увеличивается (рис. 14-10) .Годичная выживаемость после трансплантации печени состав­ляет 85-90%,а 5-летняя достигает 60-70%. В 25%случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития син­дрома исчезающих жёлчных протоков .После операции состояние больных часто значительно улучшается (см. главу 35).

Рис. 14-10. Выживаемость после трансплантации печени у161больного с ПБЦ по сравнению с выживаемостью, про­гнозируемой по модели, разработанной в клинике Мэйо (контроль)|64].

Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь по­вышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени . В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1год после трансплан­тации выявлены у 16%больных. Симптомы забо­левания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд .

Рис. 14-11. Аутоиммунная холангиопатия. Гистологическая картина в печени, полу­ченная при биопсии у молодого мужчи­ны с незначительным зудом, высоким уровнем ЩФ и ГГТП в сыворотке. М2 в сыворотке не выявлен. ТитрAHAв сы­воротке высокий. В препарате видно по­вреждение жёлчного протока зоны 1с выраженным воспалением. Картина со­ответствует изменениям при ПБЦ. Окрас­ка гематоксилином и эозином, х400. См. также цветную иллюстрацию на с. 774.

В течение первых 1-3мес отмечается уменьше­ние плотности костей, что может иметь катастро­фические последствия. Вероятно, остеопороз обус­ловлен постельным режимом и терапией кортико­стероидами. Через 9-12мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличе­ние её плотности .

Иммунная холангиопатия

Почти у 5%больных с началом заболевания, напоминающим ПБЦ, АМА в сыворотке не выяв­ляются. В то же время в сыворотке обнаружива­ются высокие титрыAHAи антител к актину .Клинические проявления заболевания обыч­но отсутствуют. Гистологические изменения в пе­чени соответствуют картине при ПБЦ (рис. 14-11). Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических пока­зателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлч­ных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сы­воротке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание ПБЦ и аутоиммун­ного хронического гепатита.