Преждевременное половое развитие у девочек.

Этиология. Основной причиной преждевременного телархе является постоянно повышенная секреторная активность яичников. Среди других причин могут быть периодические выбросы эстрогенов либо повышенная чувствительность молочных желез к эстрогенам (Ли П., 1999).

Клиническая картина. Преждевременное телархе чаще всего встречается у девочек младше 2 лет, но может возникать и позже, особенно после 6 лет. При осмотре и пальпации определяются увеличенные молочные железы (даже у новорожденных). Обычно молочные железы уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными до пубертатного периода.

Тщательный анализ данных клинико-анамнестического и лабораторных методов исследования девочек с изолированным ПТ выявляет ряд особенностей, которые позволяют отличить эту патологию от ПТ, являющегося начальной стадией развития ППС.

При изолированном ПТ не обнаруживают грубой органической патологии ЦНС, не выявляется отклонений от возрастных нормативов в росте и других показателях физического развития. Опережение костного возраста у этого контингента девочек может иметь место, однако оно является непостоянным признаком и бывает очень незначительным (не более чем на 2 года при отсутствии его дальнейшего прогрессирования).

По данным осмотра наблюдается как одностороннее, так и двустороннее увеличение молочных желез с наличием определяемой на УЗИ железистой ткани. Признаки эстрогенизации наружных гениталий имеют место у 1/3 всех девочек, у остальных развитие наружных половых органов соответствует возрастной норме; размеры и степень зрелости матки при УЗИ соответствуют возрастной допубертатной норме, что резко отличает их от девочек с ППС.

Прогноз при изолированном преждевременном телархе благоприятный, лечение не требуется, но поскольку телархе может оказаться первым симптомом истинного или ложного преждевременного полового развития, всех девочек с ПТ необходимо повторно обследовать два раза в год (Zajac J.D., Warne G.L., 1995).

Изолированное преждевременное адренархе

Этиология. Раннее лобковое и подмышечное оволосение у девочек обусловлено повышенной секрецией надпочечниковых андрогенов в препубертатном периоде. При изолированном преждевременном адренархе гиперсекреция андрогенов имеет преходящий характер, поэтому прогноз благоприятный.

Адренархе может быть первым симптомом изосексуального преждевременного полового развития (вызванного избытком гонадотропных гормонов либо эстрогенов) или гетеросексуального преждевременного полового развития (вызванного вирилизирующим заболеванием, например, АГС). Чтобы отличить изолированное преждевременное адренархе от истинного или ложного прежде-

80 Эндокринная гинекология

Временного полового развития, надо оценить скорость роста ребенка и костный возраст. При преждевременном половом развитии рост значительно ускорен, а костный возраст опережает паспортный. При изолированном преждевременном адренархе костный возраст почти всегда соответствует паспортному.

Преждевременное половое созревание характеризуется ранним развитием молочных желез, ранним началом менструального цикла и ранним оволосением на лобке у девочек, ранним увеличением наружных половых органов у мальчиков. Оволосение в подмышечных впадинах неярко выражено или отсутствует. Тело развито пропорционально, по росту дети обоих полов не отличаются от сверстников, в умственном развитии не отстают, половое влечение и мастурбации нехарактерны.

Истинное преждевременное половое созревание, как правило, сопровождается бесплодием.

Необходимо тщательное неврологическое и офтальмологическое обследование, которое на ранних этапах может свидетельствовать о наличии объемного процесса в области гипоталамуса.

У некоторых индивидуумов начало пубертатного периода приходится на 8-летний возраст и это может быть вариантом нормы. Если половое развитие началось раньше этого возраста, необходимо пациента обследовать.

Первое место среди причин, вызывающих болезнь, занимают опухолевые поражения ЦНС с воздействием на гипоталамическую область. Значительно резке наблюдается после перенесенных энцефалитов, менингитов, тяжелой черепно-мозговой травмы. В ряде случаев возможно преждевременное половое созревание конституционального характера.

Биологический аспект. О каждом из фискальных признаков пубертатного периода можно думать как о своеобразном биохимическом исследовании на определенный гормон. Увеличение яичек у мальчиков является первым признаком начала полового развития и связано оно с поступлением в кровь ударных доз гипофизарного гонадотропина. Увеличение же молочных желез у девочек и полового члена у мальчиков связано с увеличенной секрецией гонадальных секс-стероидов. Появление волос на лобке является проявлением продукции андрогенов в надпочечниках. Рост мальчиков ускоряется, когда объем яичек достигает 10-12 мл (при измерении по принципу сравнения с шариками орхидометра). Девушки начинают расти более быстро по мере развития у них молочных желез. Четвертая стадия развития молочных желез характерна уже для начала менструаций (у большинства девочек). Но это согласованное развитие пубертатных признаков иногда может нарушаться. Так, например, при синдроме Кушинга интенсивность роста волос на лобке может непропорционально опережать увеличение объема яичек; при гипотиреозе яички достаточно велики [уровень ФСГ повышен вследствие еще более значительного повышения уровня ТСГ], однако скорость увеличения роста снижена.

Преждевременное половое созревание у мальчиков проявляется быстрым ростом полового члена и яичек, увеличивающейся частотой эрекций, мастурбациями, появлением волос на лобке, появлением специфического запаха тела и уфей. Соответственно изменяются вторичные половые признаки и у девочек. Наиболее важным и сопровождающимся далеко идущими последствиями «осложнением» является замедление роста, обусловленное слиянием эпифизов с диафизами. При осмотре таких детей следует расспросить родителей и о некоторых эндокринных симптомах общего характера, характеризующих гипоталамическую дисфункцию: нет ли полиурии, полидипсии, ожирения, расстройств сна и температурной регуляции. Могут наблюдаться признаки повышения внутричерепного давления и те или иные расстройства зрения.

Преждевременное половое развитие у девочек встречается примерно в 4 раза чаще, чем у мальчиков. При этом у девочек часто не удается выявить причину, в то время как у 80-90 % мальчиков ее можно установить. Если начало заболевания приходится на возраст до 2 лет, то причиной нередко может быть гамартома, развивающаяся в гипоталамусе. На компьютерной томограмме она выглядит как округлое «неусиливающее» образование.

Другие (главным образом редкие) причины:

• Опухоли ЦНС и гидроцефалия.
• Состояние после энцефалита или менингита.
• Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта.
• Краниофарингиома.
• Туберозный склероз.
• Гепатобластома.
• Хориокарцинома.
• Гипотиреоз.

Обследование больного. Обзорный снимок черепа, определение костного возраста по данным рентгенологического исследования, КТ-сканироваиие черепа (головы), исследование экскреции с мочой 17-кетостероидов, УЗИ таза (у девочек), определение содержания в крови Т4.

Дифференциальный диагноз. В первую очередь необходимо исключать опухоли яичек или яичников. Тщательное гинекологическое обследование должно быть первым этапом диагностики. При опухолях коры надпочечников происходит преждевременное псевдосозревание, при котором значительно выражен гирсутизм, отмечаются преждевременное окостенение эпифизов и соответственно низкий рост, ожирение и артериальная гипертензия. Не наблюдается истинных менструальных циклов. Как правило, рано начавшиеся менструации быстро переходят в стойкую аменорею. Следует дифференцировать от болезни Олбрайта, развивающейся только у девушек, и от нейрофиброматоза Реклингхаузена, который нередко бывает причиной преждевременного полового созревания у девочек.

Физиология и лечение преждевременного полового созревания

Лечение должно быть направлено на ликвидацию основной причины, вызвавшей заболевание. При преждевременном половом созревании конституционального характера специальное лечение не требуется.

Начало пубертатного периода зависит от прекращения торможения нейронов в медиально-базальной части гипоталамуса, где секретируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРГ), а также от уменьшения гипоталамо-гипофизарной чувствительности к негативной обратной связи с гонодальными стероидами. Эти изменения сопровождаются значительным увеличением частоты и мощности резких «приливов» (в кровь) лютеинизирующего гормона (ЛГ) и в меньшей степени - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). И именно способность секретировать «пульсовые» количества (ударные количества) ГРГ с большой скоростью и обусловливает нормальную гонадальную функцию. Постоянно поддерживаемая в крови высокая концентрация ГРГ парадоксально подавляет секрецию гипофизарных гонадотропинов, что и создает базис для лечения преждевременного полового созревания синтетическими аналогами ГРГ.

После подкожного применения или после назальной инсуффляции препаратов происходит обратное развитие гонадальной зрелости и всех клинических коррелятов пубертатного периода (кроме оволосения лобка, так как при этом не происходит изменения в секреции андрогенов корой надпочечников). Уменьшается и скорость созревания скелета. Лечение продолжают до среднего пубертатного возраста или до прихода менструаций (приблизительно до 11 лет). В семьи таких больных врач должен вселить надежду, что больной ребенок в дальнейшем будет нормально развиваться.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ

Преждевременное половое созревание (ППС) - нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартных отклонения ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей либо появление вторичных половых признаков у девочек до 7 лет.

СИНОНИМЫ

Преждевременное половое развитие.

КОД ПО МКБ10
E30.1 Преждевременное половое созревание (преждевременная менструация).
E30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе).
E30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.
E22 Гиперфункция гипофиза.
E22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза (преждевременная половая зрелость центрального происхождения.
E22.9 Гиперфункция гипофиза неуточнённая.
E25 Адреногенитальные расстройства (женский адреналовый ложный гермафродитизм, женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость).
E25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов (ВГКН, дефицит 21-гидроксилазы, врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая потерю соли).
E25.8 Другие адреногенитальные нарушения.
E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточнённое (адреногенитальный синдром БДУ).
Q78.1 Полиостозная фиброзная дисплазия [Синдром Олбрайта (–МакКьюна) (–Штернберга)].
Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью (синдром Прадера–Вилли и синдром Рассела–Сильвера).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ППС встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста ППС составляет 2,5–3,0%. Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга встречают у 5%, преждевременное изолированное телархе у 1% девочек в возрасте до 3 лет. Распространённость ВГКН при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 лет.

ПРОФИЛАКТИКА

• Ранняя диагностика врождённого дефицита ферментов стероидогенеза надпочечников, генетическое консультирование и уточнение наличия мутаций в генах CYP21, CYP17 с учётом данных семейного анамнеза.
• Динамическое наблюдение за недоношенными девочками и за девочками в течение первых 4 лет жизни у детского гинеколога.
• Контроль массы тела у детей, склонных к ожирению, особенно в семьях с отягощённым анамнезом (сахарный диабет, метаболический синдром).

СКРИНИНГ

Включение в группы высокого риска ППС детей с пигментными пятнами кофейного цвета, обнаруживаемыми при рождении (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга) и детей из семей с ВГКН. Скрининг на врождённый гипотиреоз проводят в родильном доме в 1е сутки после рождения ребёнка.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время не существует официально принятой классификации ППС. Однако с учётом особенностей патогенеза и гетерогенностью заболевания выделяют гонадотропинзависисмое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) ППС. Гонадотропинзависимое ППС всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. Больные с гонадотропиннезависимым ППС в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления.

Гонадотропинзависимое (истинное) ППС

Полное первичное ППС:

• на фоне гиперфункции гипофиза, в том числе ППС центрального происхождения;
• на фоне доброкачественного новообразования головного мозга;
• на фоне доброкачественного новообразования гипофиза;
• на фоне синдрома Рассела–Сильвера;
• неуточнённого генеза (идиопатическое).

Гонадотропиннезависимое (ложное) ППС

Изосексуальное:

• преждевременное телархе;
• преждевременное пубархе идиопатическое;
• преждевременное телархе с преждевременной менструацией:
  -при врождённом нелеченом гипотиреозе (синдром Ван Вика–Громбаха);
  -при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга;
  -на фоне доброкачественного или злокачественного новообразования или фолликулярной кисты яичника, секретирующей
  эстрогены;
• полное вторичное ППС.

Гетеросексуальное:

• преждевременное пубархе:
  -на фоне нелеченых врождённых адреногенитальных нарушений, связанных с дефицитом ферментов (ВГКН, дефицит 21-
  гидроксилазы), или неуточнённое;
  -на фоне других адреногенитальных нарушений (идиопатических);
  -на фоне ДОЯ или злокачественного новообразования яичника или надпочечника, секретирующего андрогены;
• полное вторичное ППС.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Гонадотропинзависимое ППС может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамогипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной гонадотропинзависимого ППС признают наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства. Истинная, или центральная, форма формируется вследствие преждевременной активации «гипоталамо–гипофизарно–яичниковой» оси в результате различных органических или функциональных нарушений ЦНС - гонадотропинзависимое ППС. Тригерным механизмом, активизирующим гонадотропную функцию у детей с преждевременным и нормальным половым развитием, служит увеличение пульсовой секреции ЛГ рилизингфактора. Этот процесс может осуществляться либо за счёт включения активирующих механизмов, либо за счёт угнетения тормозных влияний на пульсовую активность синтеза ЛГ рилизингфактора.

Ложное (периферическое) ППС обусловлено гиперсекрецией половых гормонов гормонсекретирующими опухолями гонад и надпочечников и не зависит от секреции гонадотропинов.

Преждевременное пубархе может быть обусловлено избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме ВГКН, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома). Преждевременное телархе и менархе (встречают крайне редко) может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулёзоклеточных опухолей яичников, врождённого и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван Вика–Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хорионический и другие гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. Гонадотропиннезависимое изосексуальное ППС возникает при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга, когда преждевременное телархе и менархе развиваются в результате врождённой мутации гена рецепторного белка (GSaпротеина). Это обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов без повышения содержания гонадотропина.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Проявления ППС сходны с изменениями, обычно наблюдающимися в период полового созревания (увеличение молочных желёз, феминизация фигуры, появление полового оволосения).

Полные гонадотропинзависимые формы ППС.

• Ускорение линейного роста и дифференцировки скелета (опережение костного возраста более чем на 2 года) либо закрытие зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. У детей отмечают особенности психического статуса - насильственный смех при гипоталамических гамартомах, расторможенное поведение.
• У всех детей с ППС на фоне церебральной органической патологии, как правило, имеются нарушения неврологического статуса - общемозговые (головные боли, рвота, сонливость, судороги) и очаговые (снижение зрения, нистагм).
• При гипоталамических гамартомах у 70% детей клинические проявления ППС обнаруживают в первые 3 года жизни.
  Для пациенток с полными формами гонадотропиннезависимого ППС (периферического генеза) характерна извращённая последовательность появления признаков полового созревания.

Парциальные формы ППС.

• Преждевременное изолированное пубархе отмечают у девочек с аномальным строением наружных половых органов (гетеросексуальный тип). Для большинства таких детей характерна гиперпигментация кожных покровов. С первых месяцев жизни у этих больных отмечают существенное ускорение физического развития. Степень костной дифференцировки
  значительно опережает ускорение линейного роста, зоны роста могут быть близки к закрытию уже к 9–10 годам. При выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели жизни до появления симптомов андрогенизации развивается гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми массивными рвотами. При незначительной минералокортикоидной недостаточности у ребёнка можно наблюдать лишь избыточную потребность в соли, но стресс или тяжёлое интеркуррентное заболевание могут привести к развитию криза. При преждевременном изолированном пубархе при нормальном строении наружных половых органов дополнительные клинические симптомы, как правило, отсутствуют.
• Преждевременное изолированное телархе развивается в большинстве случаев у девочек, не имеющих системных признаков эстрогенизации (ареолы молочных желёз бледнорозового цвета, железа не напряжённая, при пальпации безболезненная, слизистая оболочка влагалища бледнорозовая, складчатость её не выражена, гимен тонкий, выделения из половых путей скудные), размеры матки и яичников соответствуют возрастным нормативам.
• Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга характеризуется волнообразным течением ППС. Девочки с этим синдромом в 85% случаев страдают множественной фиброзной остеодисплазией и имеют «географические» пятна кофейного цвета разной степени выраженности на кожных покровах, что служит основным клиническим маркёром заболевания. Овариальные кисты диагностируют у 100% девочек с синдромом Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. У девочек с ППС на его фоне можно выявить разнообразную эндокринную патологию (узловой зоб, в 7% случаев узелковую гиперплазию коры надпочечников, в таком же числе случаев соматотропин и пролактинсекретирующие аденомы гипофиза).

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Обращают внимание на течение беременности и родов у матери. Указания на тяжёлую родовую травму, перенесённую инфекцию во внутриутробном периоде (ЦМВИ и герпесвирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулёз, саркоидоз), психические нарушения могут указывать на центральный генез заболевания. Раннее (до 3 лет) появление вторичных половых признаков и быстрое их прогрессирование позволяет предположить наличие гамартомы. В семейном анамнезе у детей с идиопатическим ППС имеются указания на раннее или ППС у родственников. Наличие в семье братьев с ППС или сестёр с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных половых органов с периода новорождённости позволяет предположить ВГКН. Эпизоды срыгиваний и подъёмы АД могут указывать на сольтеряющий вариант заболевания. Для синдрома Ван Вика–Громбаха характерны указания на позднее появление и замедленную смену зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны: ребёнок плохо ест, редко плачет, в периоде новорождённости у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запоры, сонливость.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Оценивают степень полового и физического развития в сопоставлении с возрастными нормативами по Таннеру. Обращают внимание на патогномоничные симптомы, характерные для врождённых генетических синдромов: пигментные кофейные пятна, остеодисплазии (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга), треугольное лицо, выраженную асимметрию туловища и конечностей при низком росте (синдром Рассела–Сильвера), гиперстенический тип телосложения, низкий рост и признаки внутриутробной вирилизации (ВГКН). Выраженное развитие молочных желёз, гиперпигментация, набухание ареол, определяемое при осмотре, характерно для высокой эстрогенной насыщенности организма и может указывать на наличие эстрогенпродуцирующей опухоли. При полных формах ППС фигура феминизирована, при преждевременном телархе телосложение остаётся инфантильным, а молочные железы мягкими с бледной ареолой. При наличии только лобкового или аксилярного оволосения у девочек до 6–7 лет следует искать другие признаки андрогенизации: акне, увеличение мышечной массы, изменение тембра голоса. Наличие таких признаков характерно для андрогенпродуцирующей опухоли или нелеченой формы ВГКН.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Определение содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона, 17-ОП, ДГЭАС, кортизола, свободных Т4 и Т3. Однократное определение содержания ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике ППС.
• Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных гормонов.

Пробу с синтетическим аналогом ГнРГ проводят в утренние часы после полноценного сна. Исходные значения ЛГ и ФСГ определяют дважды - за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую из 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25–50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходную концентрацию с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение концентрации ЛГ определяют, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ - через 60–90 мин. Повышение содержания ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 5–10 МЕ/л, указывает на развитие полного гонадотропинзависимого ППС. Повышение концентрации ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторелином у больных с преждевременным телархе свидетельствует о низкой вероятности развития гонадотропинзависимого ППС. У детей с другими частичными формами ППС содержание ЛГ и ФСГ после пробы равно таковому у детей в возрасте до 8 лет.

Малую пробу с глюкокортикоидами нужно проводить у девочек с преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон, преднизолон), следует принимать внутрь в течение 2 дней. Суточная доза дексаметазона должна составлять 40 мкг/кг, а преднизолона у девочек младше 5 лет - 10 мг/кг, 5–8 лет - 15 мг/кг. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь утром (в 8 ч) накануне приёма препарата и наутро (в 8 ч) 3го дня (после 2го дня приёма). В норме в ответ на приём препарата происходит снижение содержания 17-ОП, ДГЭАС и тестостерона на 50% и более. Отсутствие динамики концентрации гормонов позволяет предположить наличие андрогенпродуцирующей опухоли.

Пробу с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия (тетракозактидом) проводят при обнаружении повышенного содержания в плазме крови 17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном содержании кортизола в целях исключения неклассической формы врождённой гипертрофии надпочечников. Пробу необходимо проводить в условиях стационара, так как возможно резкое повышение АД и развитие аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид вводят в дозе 0,25–1 мг подкожно или внутривенно сразу после забора венозной крови в 8–9 ч утра. При введении короткоживущего препарата пробу оценивают через 30 и 60 мин. После введения тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производят как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ОП и кортизола. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую форму гиперплазии при повышении исходных значений 17ОНпрогестерона на 20–30% или более чем на 6 стандартных отклонений от исходного уровня. Концентрация стимулированного 17-ОП, превышающая 51 нмоль/л, служит наиболее значимым маркёром неклассической формы гиперплазии. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно ориентироваться на индекс дискриминации:

Д=+ – ,

где Д - индекс дискриминации, К1 и 17ОП1 - исходные концентрации кортизола и 17ОНпрогестерона, К2 и 17-ОП2 -концентрации гормонов через 9 ч после введения тетракозактида. Диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы считают подтверждённым при индексе дискриминации, превышающим 0,069.

• Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия, хлора у больных с признаками гетеросексуального ППС.
• Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) при гетеросексуальном ППС.
• Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов генаактиватора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы), системы HLA у девочек с гетеросексуальным ППС.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Эхографическое исследование внутренних половых органов с оценкой степени зрелости матки и яичников, молочных желёз, щитовидной железы и надпочечников.
• Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического возраста) ребёнка. Сопоставление биологического и хронологического возраста.
• Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследование с выявлением неспецифических изменений (появление патологического ритма, раздражение подкорковых структур, повышение судорожной готовности), наиболее часто сопровождающих ППС на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.
• МРТ головного мозга в Т2взвешенном режиме показана всем девочкам с развитием молочных желёз до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при концентрации эстрадиола в сыворотке крови свыше 110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объёмных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ забрюшинного пространстваи надпочечников показано девочкам с преждевременным пубархе.
• Офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна, определение остроты и полей зрения при наличии признаков, характерных для синдрома Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Гонадотропинзависимое ППС

• Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическим, наблюдают ранний скачок роста и развития молочных желёз. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию ГнРГ при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.
• При органической церебральной патологии симптомы ППС, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У всех больных с гонадотропинзависимым ППС наблюдают опережение костного возраста на 2 года и более и быстрое последующее закрытие зон роста. В начале полового созревания эти девочки существенно опережают ровесниц по физическому развитию. Исключение составляют девочки с гонадотропинзависимым ППС при синдроме Рассела–Сильвера, костный и календарный возраст которых совпадает. Полная форма ППС развивается у девочек с синдромом Рассела–Сильвера к 5–6 годам жизни.

• Преждевременное телархе. Увеличение молочных желёз наиболее часто встречают у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации. Физическое развитие и размеры внутренних половых органов соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5–2 года и в дальнейшем не прогрессирует. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 60– 70% случаев в яичниках встречают фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,5–1,5 см. В гормональном статусе отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживают повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами. Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода.

Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов.

• Преждевременное менархе - появление циклических менструальноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, приём с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогают в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному.
• Преждевременное пубархе чаще встречают у девочек в возрасте 6–8 лет. Преждевременное пубархе относят к непрогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желёз, размеры внутренних половых органов соответствуют возрасту. Гормональные параметры (гонадотропин, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко концентрация ДГЭАС в сыворотке крови повышена до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживают так называемые неклассические (поздние, постнатальные, стёртые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко служит первым маркёром ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома.
• Синдром Ван Вика–Громбаха развивается у детей с декомпенсированным первичным гипотиреозом. В клинической картине заболевания нелеченых больных возникает вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 года и более, отмечают преждевременное появление вторичных половых признаков. При гормональном обследовании выявляют повышение секреции пролактина, а в яичниках нередко находят поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение, и ППС становится полным.
• ППС при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга начинается, как правило, с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе. Для больных характерно наличие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих географическую карту, светлокофейного цвета, множественной фибрознокистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода черепа. Характерной особенностью ППС на фоне синдрома Олбрайта– МакКьюна–Штернберга признают волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением содержания эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ).
• Эстрогенпродуцирующие опухоли. В детстве наиболее распространены фолликулярные кисты яичников. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще он составляет 3–4 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желёз и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдают заметное ускорение физического развития. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5–2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желёз и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамогипофизарной области с развитием полной формы ППС. В отличие от ППС, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном ППС удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту.

Гонадотропиннезависимое гетеросексуальное ППС

• ППС на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек ещё во внутриутробном периоде - от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до формирования микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углублённое преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребёнка при рождении иногда ошибочно регистрируют как мужской пол с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН - 46 ХХ, и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3–5 лет к признакам врождённой маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального ППС. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка, но уже к 10 годам больные перестают расти изза полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счёт коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с гонадотропинзависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с ППС на фоне ВГКН выявляют маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21- гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-ОП и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком содержании кортизола. Выраженный дефицит 21- гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре–Фибигера). Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным гонадотропиннезависимым ППС необходимы измерение АД, а при его повышении - исследование содержание калия, натрия и хлора в плазме крови. При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение содержания 17-ОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводят пробу с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углублённое генетическое обследование с HLAтипированием позволяет уточнить генетический пол ребёнка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.
• ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы ППС признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине, барифония, выраженный запах пота). У девочек возможно быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При УЗИ и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохранённый суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-ОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-ОП, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При наличии признаков нарушенной функции щитовидной железы, а также девочкам с различными формами ВГКН показана консультация эндокринолога. Больные с полной гонадотропинзависимой формой ППС, обусловленной интракраниальными новообразованиями, нуждаются в консультации нейрохирурга. Больным с центральными формами заболевания функционального характера показана консультация невролога. Всем детям с полной формой ППС необходима консультация психолога.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

ППС (полная форма). Гиперфункция гипофиза или Доброкачественное новообразование головного мозга неуточнённое,
или Доброкачественное новообразование гипофиза.
ППС (полная форма). Синдром Рассела–Сильвера.
ППС (полная или неполная форма). Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.
ППС (преждевременное телархе).
Женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость. Врождённая гиперплазия надпочечников на фоне
дефицита 21-гидроксилазы или врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая потерю соли.
ППС (преждевременное пубархе) при идиопатических или неуточнённых адреногенитальных нарушениях.
ППС (полная или неполная форма). Врождённый гипотиреоз (синдром Ван Вика–Громбаха).
ППС (полная или неполная форма). Фолликулярная киста яичника (в том числе киста граафова фолликула и
геморрагическая фолликулярная киста, продуцирующие эстрогены).
ППС (полная или неполная форма). ДОЯ или злокачественные новообразования яичника.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Регресс вторичных половых признаков, подавление менструальной функции у девочек, подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение ростового прогноза.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

• Для оперативного лечения объёмных образований в головном мозге в специализированном стационаре нейрохирургического профиля.
• Для оперативного лечения объёмных образований в надпочечниках, гормонально активных образований в яичниках и печени.
• Для проведения функциональнодиагностических проб с тетракозактидом, ГНРГ, глюкокортикоидами.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозной терапии при выявлении объёмных образований ЦНС (кроме гипоталамической гамартомы), гормональноактивных опухолей надпочечников, яичников, а также фолликулярных кист яичников, персистирующих более 3 мес.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Гонадотропинзависимое ППС

Основной, патогенетически обоснованный вид медикаментозной терапии гонадотропинзависимого ППС - использование длительно действующих аналогов гонадолиберинов.

Показания к терапии аналогами ГнРГ:

• гонадотропинзависимый характер ППС (максимальная концентрация ЛГ на стимуляцию рилизингфактора ЛГ >10 ЕД/л);
• быстрое прогрессирование клинических проявлений заболевания (увеличение костного возраста более чем на 2 года, ускорение роста более чем на 2 стандартных отклонения) за предшествующий заболеванию год;
• появление других признаков полового созревания у детей с частичными формами гонадотропиннезависимого ППС;
• наличие повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 лет;
• вторичная активация гипоталамогипофизарнояичниковой системы при ВГКН в сочетании с глюкокортикоидами.

Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного ростового прогноза целесообразно при костном возрасте не выше 11,5–12 лет. Эффект терапии агонистами после окостенения зон роста (12–12,5 лет) не только слабо выражен, но и может оказаться неблагоприятным.

У детей с массой тела выше 30 кг применяют полную дозу - 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг применяют половинную дозу трипторелина депо. Препарат вводят внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ - бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой выше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 раза в сутки); если симптомы ППС не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 или 900 мкг/сут (по 2 впрыскивания 3 раза в день) соответственно массе тела ребёнка.

Достоверную положительную динамику клинических симптомов заболевания отмечают в течение первых 6 мес терапии. Контроль эффективности терапии проводят через 3–4 мес после её начала путём повторного производства пробы с ГнРГ.

Терапия обратима. Повышение гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 3–12 мес после последней инъекции, восстановление менструальной функции у девочек происходит через 0,5–2 года после прекращения лечения. При длительном использовании в редких случаях возможно развитие повреждения эпифизов бедренных костей.

Прогестагены (медроксипрогестерон, ципротерон) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего гонадотропиннезависимого ППС. Суточную дозу медроксипрогестерона, равную 100–200 мг/м2, вводят внутримышечно 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, что обусловлено некоторой глюкокортикоидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона составляет 70– 150 мг/(м2xсут). Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный ростовой прогноз, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников.

Гонадотропиннезависимое ППС (изосексуальное)

Преждевременное изолированное телархе. При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван Вика–Громбаха показана патогенетическая ЗГТ тиреоидными гормонами. Суточная доза левотироксина натрия у детей до года составляет 15–20 мкг/(м2xсут), а старше 1 года - 10–15 мкг/(м2xсут). Левотироксин натрия назначают в непрерывном режиме, утром натощак за 30 мин до еды под контролем содержания ТТГ и Т4 в сыворотке крови не реже 1 раза в 3–6 мес. Критериями адекватности лечения служат нормальные показатели ТТГ и свободного Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запоров, восстановление пульса и психического развития.

Преждевременное пубархе. Отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном пубархе. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение излишней массы тела.

Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. Патогенетическая терапия не разработана. При частых массивных кровотечениях возможно применение ципротерона в суточной дозе 70–150 мг/м2. Препарат оказывает антипролеферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций, но не предотвращает образование кист яичников. При рецидивирующих фолликулярных кистах яичников используют тамоксифен в суточной дозе 10–30 мг, который способен связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с синдромом Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. Использование препарата более 12 мес способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, снижению эластичности сосудистой стенки, развитию ретинопатии.

Гонадотропиннезависимое ППС (гетеросексуальное)

Гетеросексуальный тип ППС на фоне ВГКН без признаков потери соли. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7летнего возраста. При лечении детей с ВГКН следует избегать применения препаратов с длительным сроком действия (дексаметазон) и рассчитывать дозу используемого препарата в эквиваленте гидрокортизону. Начальные суточные дозы глюкокортикоидов должны в 2 раза превышать дозу кортизона, обеспечивающую полноценное подавление продукции АКТГ. Для девочек до 2 лет начальные суточные дозы преднизолона составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2–6 лет - 10– 20 мг/м2, старше 6 лет - 20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет - 5–7,5 мг/м2. Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокортикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью, 2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном пожизненно. Уменьшение дозы глюкокортикоидов осуществляют постепенно только после нормализации лабораторных показателей. Препаратом выбора лечения вирильной формы ВГКН у девочек старше 1 года служит кортизон - полный аналог естественного гидрокортизона. Препарат назначают по 15 мг/сут в два приёма у детей до 6 лет и по 10 мг/м2 у девочек старше 6 лет.

Препарат назначают в 3–4 приёма (в 4, 8, 13 и 17 ч либо в 7, 13, 17 ч). Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляют по содержанию 17-ОП и кортизола в крови, забранной в 8 ч утра, а минералкортикоидов - по активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует заменить кортизон преднизолоном (4 мг/м2) или дексаметазоном (0,3 мг/м2). Важно обратить особое внимание родственников девочки, что на фоне стресса, острого заболевания, оперативного вмешательства, смены климата, при переутомлении, отравлении и других нагрузочных для организма ситуациях следует принимать удвоенную дозу препарата.

Гетеросексуальный тип ППС на фоне ВГКН с признаками потери соли. В младенческом возрасте и при сольтеряющей форме ВГКН рекомендуют использовать флудрокортизон - единственный синтетический глюкокортикоид для замещения минералокортикоидной недостаточности. Терапию проводят с учётом активности ренина плазмы крови. Начальная суточная доза составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу препарата следует принимать в первую половину дня. Затем в течение нескольких месяцев дозу уменьшают до 0,05 –0,1 мг/сут. Поддерживающая суточная доза для детей до 1 года составляет 0,1–0,2 мг, старше 1 года - 0,05–0,1 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой ВГКН необходимо включить 2–4 г поваренной соли.

При гетеросексуальном типе ППС на фоне ВГКН с вторичной активацией гипоталамогипофизарнояичниковой оси следует сочетать назначение глюкокортикоидов с использованием аналогов ГнРГ - трипторелина депо 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургические методы лечения применяют у детей с ППС на фоне гормональноактивных опухолей надпочечников, яичников, а также объёмных образований ЦНС. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям. Обязательному оперативному удалению подлежат эстрогенпродуцирующие фолликулярные кисты яичников, персистирующие более 3 мес. Хирургическое лечение применяют при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным ППС на фоне ВГКН. Пенисообразый или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после установления диагноза независимо от возраста ребёнка. Рассечение урогенитального синуса более целесообразно произвести после появления признаков эстрогенизации половых органов - в 10–12 лет.

ПРИМЕРНЫЕ СРОКИ НЕТРУДОСПОСОБНОСТИ

Заболевание не вызывает стойкой нетрудоспособности. Возможные сроки нетрудоспособности от 10 до 30 дней могут быть обусловлены темпами реконвалесценции после необходимых оперативных вмешательств.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Вне зависимости от вида препаратов непременным условием успешного лечебного воздействия истинного или вторичного полного гонадотропиннезависимого ППС служит соблюдение принципа непрерывности и продолжительности лечения, так как отмена лечения уже через 3–4 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового созревания. Терапию нужно осуществлять не менее чем до 8–9 лет паспортного возраста. После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учёте у детского гинеколога до окончания полового созревания. Все дети с диагнозом ППС нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3–6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Определение костного возраста проводят девочкам с любой формой ППС 1 раз в год. Девочек, получающих терапию агонистами ГнРГ, нужно наблюдать 1 раз в 3–4 мес до полной остановки полового созревания (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желёз, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ). Пробу с ГнРГ следует проводить в динамике - первый раз после 3–4 мес терапии, затем 1 раз в год. Критерии снятия с активного диспансерного учёта у детского гинеколога: стойкая ремиссия в течение 2 лет (при неполных формах ППС). При полных формах - наблюдение до 18 лет.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Больные с ППС на фоне ВГКН нуждаются в пожизненной терапии глюкокортикоидами, а пациенты с синдромом Ван Вика Громбаха - тиреоидными гормонами. Перерывы в приёме препаратов у данной категории больных недопустимы. Всем детям с ППС желательно избегать активной инсоляции и терапии препаратами, содержащими половые стероиды.

ПРОГНОЗ

Значительное улучшение прогноза роста у больных с любой формой ППС наблюдают при раннем начале терапии. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение существенно ухудшают прогноз роста у больных гонадотропинзависимым ППС и провоцируют трансформацию заболевания в полную форму при частичных гонадотропиннезависимых формах ППС. Облучение опухолей интракраниальной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации. При преждевременном телархе лишь в 10% случаев происходит его трансформация в истинное ППС. Отсутствуют достоверные данные относительно фертильности и репродуктивного здоровья у женщин с ППС в анамнезе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - М.: Колор Ит Студио, 2002.
Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. - М.: ТриадаХ, 2004. - С. 40, 41, 64–68.
Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. - М.: МИА, 2001.
Bareille P., Azcona C., Stanhope R. Multiple neonatal endocrinopathies in McCune–Albright syndrome // J. Pediatr. Child Health. -1999. - Vol. 35. - P. 315–318.
Chemaitilly W., Trivin C., Adan L. et al. Central precocious puberty. Clinical and laboratory features // Clin. Endocrin. (Oxf). -2001. - Vol. 54. - P. 289–294.
Cisternino M., Arrigo T., Pasquino A.M. el al. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: Multicentric Study // J.Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 13. - P. 695–701.
Isguven P., Yoruk A., Adal E. et al. Adult type granulosa cell tumor causing precocious pseudopuberty in a 6 yearold girl // J.Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2003 AprMay. - Vol. 16(4). - P. 571–573.
Kaplowitz P.B., Oberfield S.E. Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States:implications for evaluation and treatment. Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104(4 Pt 1). - P. 936–941.
Low L.C., Wang Q. Gonadotropin independent precocious puberty // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 11(4). -P. 497–507.
Ng S.M., Kumar Y., Cody D. et al. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty // Arch. Dis. Child. -2003 May. - Vol. 88(5). - P. 414–418.
J.K.H. Wales et al. Pediatric Endocrinology and Growth / 2nd ed. - 2003. - P. 41–85.
Richard D. Blondell M.D., Michael B. et al. Dave MB BC // Am. Family Physician Disoders of Puberty. - 1999. - Vol. 60. -P. 209–224.
Ringel M.D., Schwindinger W.F., Levine M.A. Clinical implications of genetic defects in G proteins. The molecular basis of McCune–
Albright syndrome and Albright hereditary osteodystrophy // Medicine (Baltimore). - 1996. - Vol. 75. - P. 171.
Carpenter S.E.K. et al. Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2nd ed. - 2000.
Stanhope R., Traggiai C. Precocious Puberty (Complete, Partial): Pediatric and Adolescent Gynecology. EvidenceBased Clinical Practice // Endocr Dev. Basel, 2004. - Vol. 7. - P. 57–65.
Reed Larsen P. et al. Williams Textbook of Endocrinology. - 10th ed. - 2002. - P. 1170–1187.

Ложное ППР

Под ложным или ЛГ-РГ-независимом ППР понимают развитие вторичных половых признаков, связанных с автономной избыточной продукцией стероидов надпочечниками и гонадами. Наиболее частой причиной этой формы ППР является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН). Реже — гормонально активные опухоли, исходящие из вышеназванных органов, а также опухоли, секретирующие ХГЧ (хорионэпителиомы, гепатомы, тератомы).

Врожденная дисфункция коры надпочечников — группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Главное звено патогенеза — нарушение синтеза кортизола и/или альдостерона. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что служит причиной гиперплазии коры надпочечников, продуцирующей избыточное количество андрогенов.

В подавляющем числе случаев встречается дефицит фермента 21-гидроксилазы, в 10 раз реже — дефицит 11β-гидроксилазы. В настоящее время обнаружены многочисленные точечные мутации генов, определяющие тот или иной дефицит, коррелирующий с клиникой глюко- и минералокотикоидной недостаточностью и выраженной вирилизацией.

При рождении наружные половые органы девочек имеют гетеросексуальное строение: различная степень гипертрофии клитора, сращенные большие половые губы напоминают мошонку, образуя единое мочеполовое отверстие у основания клитора (урогенитальный синус).

Формирование наружных половых органов у мальчиков проходят по изосексуальному типу: половой член увеличен, мошонка морщиниста и пигментирована, рано появляется эрекции. В первые годы жизни, вследствие анаболического действия андрогенов, дети быстро растут, у них развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, появляется оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях. У лиц обоего пола значительно ускоряется дифференцировка скелета.

При дефиците альдостерона болезнь протекает остро. Заболевание проявляется с первых недель после рождения и представляет серьезную угрозу для здоровья. Клинически это форма характеризуется рвотой, дегидратацией, снижением артериального давления (АД). В крови снижается количество натрия и повышается калий, уровень ренина высокий.

При дефиците 11β-гидроксилазы наряду с вышеописанными симптомами выявляется повышение АД, которое может осложнить течение заболевания. У девочек в препубертате и пубертате отсутствуют вторичные женские половые признаки и менструации.

В крови уровень ренина снижен, а натрия — может быть повышен.

Гормональная диагностика основывается на определении уровня 17-гидроксипрогестерона. При 21-гидроксилазной недостаточности он многократно превышает нормальные показатели. У больных с дефицитом 11β-гидроксилазы повышение 17-гидрооксипрогестерона меньше.

Основной задачей лечения является подавление избыточной продукции АКТГ. С этой целью проводят подбор глюкокортикоидов или совместно с минералкортикоидами .

Синдром Ван-Вика-Громбаха встречается у детей с длительно не диагностированным первичным гипотиреозом. К моменту появления симптомов ППР дети имеют классическую картину тяжелого гипотиреоза: хондродистрофическое телосложение, значительное отставание в росте, мышечную гипотонию, низкий грубый голос, задержку психомоторного развития.

Диагноз подтверждался низкими уровнями тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) и резким повышением содержания тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ).

У девочек первыми признаками ППР являются увеличение молочных желез, у некоторых с лактореей, появление менархе. Адренархе (лобковое и аксиллярное оволосение) нехарактерно. У всех больных выявляются высокие показатели пролактина, что касается гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), то они умеренно увеличивались. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) малого таза во всех случаях визуализируется поликистоз яичников.

Особенностью клиники ППР у мальчиков с этим синдромом является умеренное увеличение тестикул со слабой андрогенизацией организма, что соответствует умеренному повышению уровня тестостерона.

У обоих полов костное созревание отставало от биологического возраста.

Заместительная терапия тиреоидными препаратами вызывает обратное развитие симптомов ППР.

Андрогенсекретирующие опухоли надпочечников (андростеромы) относятся, как правило, к адренокарциномам. У детей встречаются редко. В раннем подростковом возрасте частота адренокарцином увеличивается у детей с синдромом Видемана-Беквита (висцеромегалия, макроглоссия, гемигипертрофия) и синдромом Ли-Фраумени (множественные злокачественные новообразования).

У детей с адренокарциномами выявлена аномальная экспрессия онкомаркеров и снижение экспрессии факторов, подавляющих рост опухоли, гены которых локализованы на длинном плече 11-й хромосомы. Аномалии этой хромосомы выявляются у большинства больных с адренокарциномой.

У мальчиков наблюдается клиническая картина по типу изосексуального полового развития: увеличивается мышечная масса, скорость роста, появляется вторичное оволосение, эрекции, изменяется тембр голоса. Однако объем тестикул не увеличивается.

У девочек обнаруживаются признаки вирилизации: активизируются апокриновые железы (потовые, сальные, волосяные фолликулы), увеличивается масса тела за счет мышечной ткани, гипертрофируется клитор. У мальчиков и девочек рост ускоряется.

Эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (кортикоэстромы) у детей встречаются очень редко. У девочек в этом случае они протекают по типу изосексуального ППР, а у мальчиков в клинике ведущим симптомом является гинекомастия.

При исследовании гормонального профиля характерно увеличение уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) и ювенильные уровни ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях увеличивается концентрация тестостерона, эстрадиола. В диагностике опухоли надпочечников применяется УЗИ.

Стероидсекретирующие опухоли гонад в детском возрасте встречаются нечасто. У девочек старшего возраста обнаруживаются арренобластомы (злокачественные опухоли), располагающиеся в корковом слое или воротах яичника. Недифференцированные опухоли обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные оказывают как слабо выраженное маскулинизирующее, так и феминизирующее влияние. Гранулезоклеточная опухоль яичников, чаще доброкачественного генеза, секретирует большое количество эстрогенов, вызывая ППР по изосексуальному типу. Избыток эстрогенов вызывает менструальный синдром — от скудных кровянистых выделений до обильных, пигментацию ареол, уплотнение железистой ткани, гипертрофию и отечность вульвы. Количество эстрадиола резко увеличено при допубертатных показателях ЛГ и ФСГ.

У мальчиков редко встречаются лейдигомы, секретирующие тестостерон. Это доброкачественная опухоль, которая поражает одно яичко. Внешне оно увеличено, бугристое, плотной консистенции. Синдром андрогенизации развивается быстро.

Сертолиома — новообразование, содержащее клетки Сертоли. В этом случае повышается выброс в кровь эстрадиола, который формирует гинекомастию у мальчиков, ускоряет рост и костное созревание.

Уровень гонадотропных гормонов при обеих опухолях тестикул соответствует возрасту детей .

Фолликулярные кисты яичников — частая причина ППР у девочек. Однако они обнаруживаются и у здоровых девочек в препубертатном периоде. Диаметр этих кист от 0,5 до 1,5 см. Наличие кисты в яичниках не является признаком патологии. Но в некоторых случаях кистозная ткань начинает преждевременно и избыточно продуцировать эстрадиол. Как правило, эти кисты имеют размер 3-4 см. Фолликулярные кисты могут сопровождаться нерегулярными скудными сукровичными выделениями из половых путей, гипертрофией и отечностью кожи вульвы, увеличением складчатости влагалища, умеренной пигментацией и набуханием сосков. Размеры матки и костное созревание соответствуют паспортному возрасту. Причиной, вызывающей формирование и персистенцию фолликулярных кист, может быть транзиторный подъем гонадотропинов (в основном ФСГ). Кисты яичника обнаруживаются при УЗИ малого таза. В большинстве случаев фолликулярные кисты через 1,5-2 месяца самопроизвольно регрессируют и клиника ППР исчезает. Хирургическому лечению подлежат кисты больших размеров или протекающих с осложнениями .

Неполные формы ППР

Преждевременное изолированное телархе (ПТ) — увеличение молочных желез у девочек — является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР. В большинстве случаев наблюдается в возрасте 6-24 месяцев у девочек, находящихся на грудном вскармливании, у маловесных и недоношенных. Реже обнаруживаются после достижения 3-летнего возраста.

Причиной увеличения молочных желез считается высокий уровень гонадотропных гормонов (особенно ФСГ). Пиковая концентрация ФСГ после рождения сохраняется до 6 месяцев и затем медленно начинает снижаться к 2-3 годам. В дошкольном возрасте у таких пациенток в яичниках выявляются фолликулы, достигающие размеров как у взрослых женщин. Некоторые авторы это связывают с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. ФСГ активирует фермент ароматазу, что приводит к усиленной выработке эстрогенов из тестостерона в гранулезной ткани фолликула. Другими причинами изолированного телархе могут быть периодические выбросы эстрогенов либо повышенная чувствительность рецепторного аппарата молочных желез к эстрогенам.

Увеличенные молочные железы пальпируются с одной или двух сторон. У части девочек отмечается умеренная эстрогенизация вульвы. Другие вторичные половые признаки отсутствуют.

При изолированном телархе скорость роста не нарушается (5-6 см в год), костный возраст соответствует хронологическому. Чаще всего процесс регрессирует самостоятельно и не требует медикаментозного вмешательства, но в то же время появившееся телархе может быть первым признаком истинного или ложного ППР, поэтому всех девочек с телархе необходимо повторно обследовать (не реже 2 раз в год).

Если телархе сочетается с ускорением костного возраста, но при этом нет никаких других признаков преждевременного полового развития, это состояние оценивается как промежуточная форма ППР и требует более тщательного наблюдения (ежеквартально) с контролем УЗИ яичников, костного возраста.

Преждевременное адренархе (ПА) — это появление изолированного оволосения на лобке и/или подмышками у девочек до 8 лет, а у мальчиков до 9 лет. Чаще встречается у девочек в возрасте 6-8 лет. ПА может быть вариантом нормы, учитывая, что созревание сетчатой зоны коры надпочечников начинается с 6 лет. В то время как секреция гонадолиберинов, ответственных за начало пубертата, запускается позже. Причиной пубертатного оволосения является увеличение выработки надпочечниками дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его ДГЭА-С, а также дельта-4-андростендиона — предшественников тестостерона, которые стимулируют лобковое и подмышечное оволосение. У девочек ПА может быть связано с избыточной периферической конверсией тестестерона в дигидротестестерон (повышенная активность ароматазы). При отсутствии других признаков андрогенизации организма — ускорение роста, созревания скелета, допубертатных размеров матки и яичников, а у мальчиков тестикул, нормальных показателей тестостерона и умеренно увеличенных ДГЭА-С, прогноз благоприятный и половое развитие не отклоняется от нормы.

Однако у некоторых детей ПА может быть спровоцировано избыточной продукцией АКТГ (гидроцефалия, менингиты и др.). Появляется все больше доказательств связи ПА с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и, в частности, дефицита активности фермента 21-гидроксилазы и реже 3β-гидроксистероиддегидрогеназы.

При наличии вирилизирующего заболевания появляются клинические признаки андрогенизации: у девочек — гипертрофия клитора, высокая задняя спайка промежности, гирсутизм, развитие мышечной системы; у мальчиков — изменение голоса, увеличение полового члена, активация сальных и потовых желез. У таких детей наблюдается ускорение роста и костного возраста.

Девочки с преждевременным адренархе должны находиться в группе риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Этой группе больных требуется корригирующая терапия глюкокортикоидами .

Дифференциальная диагностика

Первичная диагностика основывается на тщательном сборе анамнеза и оценки степени полового развития ребенка согласно классификации Таннера-Маршала. Ранний пубертат у мужчин в семье по материнской и отцовской линии характерен для тестотоксикоза. Наличие в семье братьев с ППР или сестер с симптомами вирилизации чаще встречается при ВДКН.

Из анамнеза следует выяснить время появления вторичных половых признаков, быстрота их прогрессирования. У девочек оценивается степень развития молочных желез и ареолы, состояние кожи, наружных гениталий, наличие кровянистых выделений.

У мальчиков — степень маскулинизации, наличие оволосения на лобке и подмышками, степень изменения наружных гениталий (размеры пениса, тестикул).

У обоих полов оценивают показатели роста с подсчетом коэффициента стандартного отклонения (SD).

Раннее начало заболевания и быстрое нарастание симптомов типично для тестотоксикоза и гипоталамической гамартомы. Клинические симптомы гипотиреоза, сочетающиеся с ППР, позволяют предположить синдром Ван-Вика-Громбаха.

При указании в анамнезе на врожденные аномалии ЦНС, травмы, воспаления — следует подумать о церебральной форме ППР.

Исследование костного возраста (рентгенограмма кисти), более чем другой показатель, коррелирующий со стадией полового развития ребенка, является обязательным для оценки степени ППР. Если костный возраст опережает паспортный более чем на 2 SD, это свидетельствует об избытке половых стероидов. Значительное ускорение костного созревания характерно при центральных формах ППР, а также андрогенсекретирующих опухолях надпочечников, ВДКН. При изолированных формах ППР (преждевременное телархе и адренархе) костный возраст соответствует хронологическому.

Опухолевый вариант церебрального ППР исключают с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы исследования входят в обязательный стандарт плана обследования.

УЗИ тазовых органов следует проводить всем девочкам с подозрением на ППР. Размеры яичников и матки должны быть сопоставимы с уровнем половых гормонов. Двустороннее увеличение яичников — достоверный признак центральной формы ППР.

Структура яичников, диаметр фолликулов, соотношение дна и шейки, длины матки и эндометрия являются важными оценочными параметрами, но многие эксперты считают, что они не являются определяющими в дифференциальной диагностике между ПТ и центральными формами ППР. Яичники могут быть асимметрично увеличены у девочек с периферическими формами ППР .

У мальчиков для выявления объемных образований надпочечников предпочтительней применение МРТ или КТ.

Для уточнения формы ППР определяют уровни гонадотропных гормонов, эстрогенов и андрогенов. Уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола отражают состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, концентрация ДГЭА и ДГЭА-С — секреторную активность надпочечников.

Для дифференциальной диагностики между центральной и ложной формами ППР во всех случаях следует провести функциональную пробу с ЛГ-РГ. При истинном ППР проба с Диферелином вызывает пубертатный ответ ЛГ и ФСГ. У детей с периферическими формами ППР гонадотропины не реагируют на стимуляцию.

Повышение ДГЭА-С характерно для преждевременного адренархе. Избыток надпочечниковых андрогенов возможен при вирилизирующих формах ВДКН, опухолях надпочечников и яичников .

Опухолевая причина ППР требует проведения исследования на наличие АФП, бета-ХГЧ, РЭА.

Лечение

Основная цель лечения ППР — это устранение клинических симптомов заболевания, нормализация секреции стероидных гормонов, ускоряющих костное созревание и закрытие зон роста для достижения социально приемлемого роста.

Лечение истинного ППР предполагает блокирование импульсной секреции ЛГ-РГ. Показанием к назначению синтетических аналогов гонадолиберина является ранний возраст и быстрая динамика костного созревания. При медленно прогрессирующем заболевании следует осторожно подходить к данному лечению.

В России прошел клиническую апробацию препарат трипторелин. Препарат вводится внутримышечно, кратность введения 1 раз каждые 28 дней. Детям весом менее 20 кг — 1,875 мг, более 20 кг — 3,75 мг.

Нормализация уровня ФСГ отмечается через 3 недели, уменьшение размеров тестикул и матки с 6-го месяца лечения. Торможение скорости роста и скелетного созревания наблюдается к концу 1-го года лечения. Улучшается ростовой прогноз. Препарат хорошо переносится больными. В ходе лечения необходим постоянный контроль изменения костного возраста, скорости роста, коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста .

Данные подтверждают целесообразность медикаментозного изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван-Вика-Громбаха показана заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. Критерием адекватности лечения служат нормальные показания ТТГ и свободного Т4.

При синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева патогенетическая терапия не разработана. В случаях частых массивных кровотечений возможно применение ципротерона в суточной дозе 70-100 мг. Препарат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций. Для снижения гиперэстрогенемии используют ингибитор ароматазной активности — тестолактон в дозе 20-40 мг/кг в сутки или тамоксифен, блокирующий рецепторы к эстрогенам.

Тактика лечения тестотоксикоза предполагает назначение, во-первых, медроксипрогестерона (торможение синтеза тестостерона), во-вторых, кетоконазола (торможение синтеза гормонов половых желез и надпочечников) или комбинацию тестолактона и спиронолактона (ингибиция ароматазы и блокада рецепторов андрогенов). Кетоконазол назначается в дозе 30 мкг/кг в сутки per os. Применение препарата может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью и нарушением функции печени. При позднем начале лечения, при костном возрасте, достигшем 12-13 лет, может развиваться картина истинного ППР, в этом случае проводится терапия синтетическими аналогами ЛГ-РГ .

Функциональные кисты яичников в большинстве случаев подвергаются самостоятельному обратному развитию в течение четырех месяцев. При образовании фолликулярных кист внутриутробно или у новорожденных девочек лечение обычно не проводится. Резекция яичника или лапароскопическое вылущивание с ушиванием стенок проводится при обнаружении кист диаметром более 8 см.

Хирургические методы лечения применяют у детей с ППР, развивающимся на фоне гормонально активных опухолей надпочечников, яичников, объемных образований ЦНС, однако у части больных удаление новообразований не приводит к регрессу ППР. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям. При наличии очаговой и общемозговой симптоматики проводится соответствующее виду опухоли оперативное вмешательство или лучевая терапия. Необходимо помнить, что лучевое воздействие или хирургическое вмешательство на область дна 3-го желудочка может провоцировать ППР . По этой причине такие дети должны постоянно наблюдаться у эндокринолога. В случаях, когда ведущим клиническим проявлением заболевания являются только симптомы ППР, возможно проведение только консервативного лечения.

У девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием на фоне ВДКН при необходимости проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов. Пенисообразый или гипертрофированный клитор рекомендуют резецировать сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка .

Дальнейшее ведение больных

Всех детей с диагнозом преждевременного полового созревания следует постоянно наблюдать (не реже 1 раза в 3-6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Лечение истинного ППР трипторелином проводят непрерывно до начала пубертата, так как прекращение введение его вызывает возобновление болезни. Исследование костного возраста контролируют с любой формой ППР один раз в год.

Литература

1. Prete G., Couto-Silva A., Trivin. C. et al. Idiopathic central precocious puberty in girls: presentation factors // PMC. 2008.
2. Кобозева Н. В., Кузнецова М. Н., Гуркин Ю. А. Гинекология детей и подростков. СПб, 1988. 295 c.
3. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. 232 с.
4. Jospe N. Precocious Puberty. MD, 2012. www.merckmanuals.com .
5. Kotwal N., Yanamandra U., Menon A. S. et al. Central precocious puberty due to hypothalamic hamartoma in a six-month-old infant girl // PMC. 2012.
6. Upreti V., Bhansali A., Mukherjee K. K. et al. True precocious puberty with vision loss // PMC. 2009.
7. Pagon R. A., Adam M. P., Bird T. D. et al. GeneReviews™, Russell-Silver Syndrome.University of Washington, Seattle, 1993-2013.
8. Stephen M. D., Zage P. E., Waguespack S. G. Gonadotropin-Dependent Precocious Puberty: Neoplastic Causes and Endocrine Considerations // PMC. 2011.
9. Berberoglu M. Precocious Puberty and Normal Variant Puberty: Definition, etiology, diagnosis and current management // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2009, June, 1 (4): 164-174.
10. Петеркова В. А., Семичева Т. В., Горелышев С. К., Лозовая Ю. В. Преждевременное половое развитие. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М., 2013. 40 с.
11. Лоу Л., Вонг К. Преждевременное половое развитие мальчиков. www.urolog.kz .
12. Ли П. Преждевременное половое развитие девочек. www.urolog.kz .
13. Faizah M. Z., Zuhanis A. H., Rahmah R. et al. Precocious puberty in children: A review of imaging findings // PMC. 2012.
14. Семичева Т. В. Преждевременное половое развитие (клинические, гормональные, молекулярно-генетические аспекты. Дис. док. мед. наук. М., 1998.
15. Bajpai A., Menon P. S. N. Contemporary issues in precocious puberty // PMC. 2011.
16. Reisch N., Hogler W., Parajes S. et al. A diagnosis not to be missed: Non-classic steroid 11β-hydroxylase deficiency presenting with premature adrenarche and hirsutism // PMC. 2013.
17. Precocious puberty By Mayo Clinic staff. 2011. www.mayoclinic.com .

В. В. Смирнов 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Abstract. Precocious sexual development is the frequent violation of puberty in children and in their etiology and pathogenesis is a heterogeneous disease. The article summarizes the current data on the causes of violations of formation of the hypothalamic-pituitary-gonadal relationships cause premature sexual development. A classification of diagnosis and treatment of this pathology.

Это состояние встречается у девочек в 10 раз чаще, чем у мальчиков и, как правило, является спорадическим, хотя бывают и семейные формы. Более 90% случаев истинного преждевременного полового развития у девочек относят к идиопатическим, поскольку ни КТ, ни МРТ не выявляет каких-либо изменений в ЦНС. С другой стороны, у 25-75% мальчиков и у некоторых девочек с истинным преждевременным половым развитием эти исследования обнаруживают структурные изменения ЦНС. Идиопатическое истинное преждевременное половое развитие часто наблюдается у удочеренных девочек из развивающихся стран. Однако при этом следует иметь в виду, что в ряде случаев точная дата рождения таких детей остается неизвестной.

Клинические проявления.

Пубертатный период может начаться в любом возрасте, и его последовательность обычно нормальна. У девочек вначале появляются признаки развития молочных желез. Одновременно, но чаще позднее начинается оволосение лобка. Затем меняется вид наружных половых органов, происходит оволосение подмышек, начинаются менструации. Первые циклы обычно менее регулярны, чем при нормальном половом развитии, однако описан случай беременности у девочки даже 5,5 года.

Преждевременное половое развитие вследствие органической патологии головного мозга

Этиология.

Широкое использование КТ и, особенно, МРТ показывает, что среди нарушений ЦНС, приводящих к истинному преждевременному половому развитию, одно из основных мест занимает гамартома гипоталамуса. Это врожденное образование состоит из эктопированной ткани, содержащей ГнРГ-секретирующие нейроны, и может функционировать как дополнительный генератор импульсов ГнРГ. При МРТ гамартома выявляется в виде объемного образования на ножке (реже - без ножки), прикрепленного к серому бугру или ко дну III желудочка. Ее размеры годами остаются неизменными. Иногда при гамартомах наблюдаются психомоторные судороги (непроизвольный судорожный смех).

Причиной истинного преждевременного полового развития могут быть различные повреждения ЦНС с рубцеванием, инвазией или давлением на гипоталамус. По всей вероятности, при этом прерываются какие-то нейрональные пути, сдерживающие начало полового развития. Такого рода повреждения могут быть следствием энцефалита, туберкулезного менингоэнцефалита, туберозного склероза, тяжелой травмы головы и гидроцефалии (иногда в сочетании с миеломенингоцеле). К опухолям, вызывающим преждевременное половое развитие, относятся астроцитомы, эпендимомы и новообразования зрительного тракта. Последние (как правило, медленно или вообще не прогрессирующие глиомы зрительного нерва) в 15-20% случаев встречаются у детей с нейрофиброматозом типа I и являются основной причиной истинного преждевременного полового созревания у небольшой группы (около 3%) таких детей.

Истинное преждевременное половое развитие всегда изосексуально и протекает так же, как и в отсутствие органической патологии ЦНС. Для гамартомы гипоталамуса характерно быстрое прогрессирование преждевременного полового развития. При другой патологии ЦНС может иметь место одновременный дефицит ГР, нивелирующий ростовой эффект повышенного уровня половых гормонов.

Лечение.

При гамартомах гипоталамуса нейрохирургическая операция показана только в случаях упорных судорог. При другой патологии ЦНС лечебные мероприятия зависят от ее характера и локализации процесса. В любом случае средством выбора являются аналоги ГнРГ. При сопутствующем дефиците ГР можно одновременно применять препараты ГР.

Клинические проявления.

Некоторые из таких опухолей или врожденных пороков (например, гамартомы гипоталамуса) растут настолько медленно, что не сопровождаются какими-либо иными симптомами, кроме преждевременного полового развития. В других случаях нейроэндокринные нарушения проявляются за 1-2 года до того, как опухоль удается визуализировать. На внутричерепную патологию указывают такие проявления, как:

косоглазие;

нарушение зрительной картинки;

сонливость;

закатывание глазных яблок;

чрезмерная выпуклость лба;

нарушения развития.

Преждевременное половое развитие вследствие облучения головного мозга

Лучевая терапия по поводу лейкоза или внутричерепных опухолей значительно увеличивает риск преждевременного полового развития, независимо от того, направлена ли она на гипоталамус или отдаленные от него области головного мозга. Облучение в низкой дозе (18-24 Гр) ускоряет начало полового созревания практически только у девочек, тогда как облучение в большой дозе (25-47 Гр) может быть причиной преждевременного полового созревания и у мальчиков, причем риск этого осложнения тем выше, чем моложе ребенок.

Преждевременное половое развитие в таких случаях часто сопровождается дефицитом ГР, а также изменением состояния позвоночника и гипотиреозом, что еще больше ухудшает прогноз в отношении окончательного роста. Необходимо тщательно следить за признаками полового развития, поскольку при сочетании дефицита ГР с ростовым эффектом половых стероидов скорость роста может казаться нормальной, но быстрое увеличение костного возраста грозит уменьшением окончательного роста.

Лечение.

Как и во всех других случаях истинного преждевременного полового развития, аналоги ГнРГ быстро тормозят этот процесс. Однако сопутствующий дефицит ГР и/или тиреоидных гормонов требует своевременной диагностики и лечения, чтобы улучшить перспективу дальнейшего роста.

Со временем после облучения ЦНС в высоких дозах (независимо от преждевременного полового развития в анамнезе) может развиться дефицит гонадотропинов, что потребует заместительной терапии половыми стероидами.

Преждевременное половое развитие и гипотиреоз

У детей с гипотиреозом костный возраст достигает 12-13 лет позже, чем в норме. Соответственно задерживается и половое развитие. Преждевременное половое развитие у ребенка с отставанием костного возраста - явление явно не физиологическое, но оно, тем не менее, наблюдается почти у 50% детей с длительным тяжелым гипотиреозом. В этих случаях имеются обычные проявления гипотиреоза, включая замедление роста и созревания скелета. Причиной гипотиреоза служит часто хронический лимфоцитарный тиреоидит. Иногда гипотиреоз является следствием тиреоидэктомии или передозировки антитиреоидных средств.

Половое развитие девочек в таких случаях проявляется преимущественно увеличением молочных желез и менструальноподобными кровотечениями, которые могут возникать даже при минимальном развитии молочных желез. При УЗИ таза обнаруживаются крупные яичники с множественными кистами. У мальчиков увеличиваются яички, но не половой член, отсутствует и лобковое оволосение. Рентгенография или МРТ выявляют типичное для длительного первичного гипотиреоза увеличение турецкого седла. Уровень ТТГ в плазме резко повышен (часто более 500 мкЕД/мл). Умеренно повышена и концентрация пролактина. Содержание ФСГ снижено, а ЛГ вообще не определяется. По-видимому, ТТГ в больших концентрациях взаимодействует с рецепторами ФСГ («преодоление специфичности») и тем самым имитирует действие этого гормона на половые железы в отсутствие эффектов ЛГ. В результате (в отличие от истинного преждевременного полового развития) у мальчиков яички увеличиваются без стимуляции клеток Лейдига и усиления секреции тестостерона, а у девочек секреция эстрогенов яичниками не сопровождается усилением секреции андрогенов. Таким образом, при гипотиреозе имеет место неполная форма как бы истинного преждевременного полового развития. Лечение гипотиреоза быстро нормализует состояние больных. Однако яички могут оставаться увеличенными (> 30 мл в объеме) и в зрелом возрасте.

Гонадотропин-секретирующие опухоли

Опухоли печени.

Изосексуальное преждевременное половое развитие иногда возникает при гепатобластомах. Все описанные случаи наблюдались у мальчиков. Половое развитие в таких случаях начиналось в возрасте 4 месяцев - 8 лет (в среднем в 2 года). Подозрение должно вызывать увеличение печени или пальпируемое образование в правом верхнем квадранте живота. Опухоль вырабатывает хорионический гонадотропин, который взаимодействует с рецепторами Л1 на клетках Лейдига в яичках. При гистологическом исследовании яичек обнаруживается гиперплазия интерстициальных клеток в отсутствие сперматогенеза. В плазме находят повышенное содержание ХГ и а-фетопротеина, тогда как концентрация ФСГ и ЛГ, определяемая специфическим иммунометрическим методом, остается низкой. Из-за перекрестной реакции ХГ и ЛГ используемый в прошлом метод радиоиммунного анализа (РИА) давал ложно-завышенные результаты определения уровня ЛГ.

Эти опухоли требуют такого же лечения, как и другие виды рака печени. Прогноз плохой. Больные погибают через 1-2 года после установления диагноза.

Другие опухоли.

Причиной преждевременного полового развития могут быть ХГ-секретирующие хориокарциномы, тератокарциномы или тератомы (называемые также эктопическими пинеаломами или атипичными тератомами), расположенные в головном мозге, средостении, половых железах или даже в надпочечниках. У мальчиков это наблюдается в 10-20 раз чаще, чем у девочек. В таких случаях обычно возрастает уровень ХГ и а-фетопротеина в плазме. Описано преждевременное половое развитие у мальчиков с синдромом Клайнфельтера при локализации опухоли в средостении.

Синдром МакКьюна-Олбрайта (преждевременное половое развитие, фиброзная остеодисплазия и нарушение пигментации)

Преждевременное менархе.

Преждевременное менархе встречается гораздо реже, чем преждевременное телархе или адренархе, и диагностируется методом исключения. Влагалищное кровотечение у девочек в отсутствие других вторичных половых признаков часто связано с вульвовагинитом, попаданием в половые пути инородных тел или насилием. Необходимо исключить и такие редкие причины, как выпадение слизистой оболочки мочеиспускательного канала и эмбриональная рабдомиосаркома влагалища. В большинстве случаев идиопатического преждевременного менархе наблюдаются всего 2-3 эпизода кровотечения. Половое развитие происходит в обычные сроки, менструальные циклы не нарушаются. Уровень гонадотропинов в плазме нормальный, но содержание эстрадиола может быть повышенным, вероятно, из-за самопроизвольных эпизодов активности яичников. Иногда при УЗИ обнаруживаются фолликулярные кисты яичников.

Ятрогенное преждевременное половое развитие

Причиной преждевременного появления вторичных половых признаков может быть целый ряд медикаментозных средств. Поэтому очень важно тщательно выяснять возможность контакта ребенка с такими средствами. Ложное преждевременное половое развитие у детей обоего пола бывает следствием случайного приема эстрогенов (например, оральных контрацептивов) или введения анаболических стероидов. Эстрогены легко всасываются через кожу, и поэтому многие эстрогенсодержащие косметические средства и кремы могут вызывать увеличение мелочных желез у девочек и гинекомастию у мальчиков. В последние две десятилетия в Пуэрто-Рико возрастает частота преждевременного телархе и ложного преждевременного полового развития, что может быть связано с загрязнением мяса (особенно куриного) эстрогенами, которые используют в животноводстве. Экзогенные эстрогены вызывают потемнение околососковых кружков, которое редко наблюдается при преждевременном пубертате эндогенного типа. После прекращения воздействия экзогенных гормонов все эти изменения исчезают. Недавно отмечено учащение случаев вирилизации детей и женщин из-за широкого применения тестостеронового геля для лечения мужского гипогонадизма.