Нейропротекторы и глаукома. I
Н.И.КУРЫШЕВА, д.м.н., профессор, ИПК ФМБА России, Москва
Вторичная нейропротекция
ПРИ ГЛАУКОМЕ
Долгие годы гипотензивное лечение глаукомы являлось основной терапевтической стратегией. Однако в последнее время в связи с изменившимися представлениями о сути заболевания и его патогенезе все большее значение приобретает нейропротекторная терапия глаукомы, которая в ближайшие годы может стать основополагающим методом в лечении этого тяжелого заболевания.
В связи с нейропротекцией принято различать как прямое нейро-протекторное действие того или иного ЛС, так и его опосредованное действие (Levin L., 1999). В свою очередь, прямые нейро-протекторы подразделяются на первичные и вторичные.
Прямым нейропротекторным эффектом обладают первичные нейропротекторы, действие которых направлено на прерывание самых ранних процессов ишемического каскада: препараты, блокирующие NMDA-рецепторы, - ремацемид, магнезия, лубелузол, глицин, элипродил, флюпиртин, мемантин и антагонисты потенциал-зависимых кальциевых каналов.
Вторичные нейропротекторы также обладают прямым нейропротекторным действием, однако их действие направлено на прерывание отсроченных механизмов гибели нейронов.
Учитывая тот факт, что нейропротекторное лечение глаукомной оптиконейропатии (ГОН) должно носить курсовой характер и назначаться больному глаукомой постоянно, для лечения ГОН более показаны препараты, не имеющие противопоказаний и способные действовать превентивно. В этом аспекте предпочтительнее средства, относящиеся к вторичным нейропротекторам. Из них наиболее перспективно использование пептидных биорегуляторов, антиокси-дантов и нейропептидов.
■ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ В ЛЕЧЕНИИ ГОН
Значительный оптимизм в проблеме нейропротекторного лечения глаукомы обусловлен появлением препаратов, получивших название цитомедины, или пептидные биорегуляторы. Термин «цитоме-дины» был предложен В.Г.Морозовым и В.Х.Хавинсоном в 1983 г. Он образован от греческого слова «citos» и латинского слова «mediator». Цитомедины, полученные из различных тканей с помощью метода кислотной экстракции, обладают способностью индуцировать дифференцировку в популяции клеток, являющихся исходным материалом для их получения. Т.е. после экзогенного введения данных полипептидов происходит выброс эндогенных пептидов, для которых введенный пептид был индуктором.
Цитомедины влияют на клеточный и гуморальный иммунитет, ПОЛ, повышают защитные реакции организма независимо от того, из каких органов и тканей они были получены. Цитомедины, получаемые из тканей головного мозга и сетчатки, обладают функцией нейропептидов, они активно участвуют в регуляции деятельности нервной ткани. В настоящее время в офтальмологии широкое распространение нашли такие отечественные препараты, как ретиналамин и кортексин.
Кортексин представляет собой комплекс пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Кортексин обладает тропным действием в отношении коры головного мозга и регулирует процессы метаболизма в коре головного мозга, зрительном нерве и нейронах сетчатки. Эффективность препарата в лечении ГОН, особенно при его применении в виде эндоназального электрофореза, была продемонстрирована в недавней работе Л.А.Сухаревой и соавт. (2008).
Нельзя не отметить высокую эффективность кортексина в терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, его явное превосходство перед другими нейропротекторами в лечении поражений головного мозга у новорожденных, что объясняется
минимальной курсовой дозой препарата (всего 0,2 г за 10 дней лечения), отсутствием побочных эффектов и доступной экономической составляющей лечения. Опыт отечественной медицины в этом направлении представлены сотнями работ, выполненными в последние годы.
Ретиналамин выделен из сетчатки крупного рогатого скота. Он уменьшает деструктивные процессы в пигментном эпителии сетчатки, улучшает функциональное взаимодействие пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов. В настоящее время уже исследованы свойства ретиналамина в эксперименте и показана его эффективность при таких заболеваниях, как диабетическая ретинопатия, тромбоз вен сетчатки, пигментная абиотрофия, инволюционная центральная дистрофия. В 2002 г. на базе кафедры офтальмологии РГМУ Москвы совместно с ООО «Герофарм» (С.-Петербург) проведены исследования и опубликованы результаты терапевтической эффективности препарата ретиналамин у больных глаукомой с компенсированным офтальмотонусом (Налобнова Ю.В. и соавт., 2003, 2004).
Сотрудниками отдела глаукомы МНИИ ГБ им.Гельмгольца было проведено сравнительное изучение эффективности пептидных биорегуляторов в лечении больных ПОУГ (Еричев В.П. и др., 2005). Авторы пришли к заключению, что наиболее эффективным можно считать внутримышечное и местное введение ретиналамина и внутримышечное введение кортексина. Следует отметить, что улучшение показателей светочувствительности сетчатки и контрастной чувствительности наблюдалось порой лишь через 3 месяца после окончания курса лечения, и в основном у больных с начальной и развитой стадиями глаукомы.
Т.В.Ставицкая и Е.А.Егоров (2004) выполнили сравнительное исследование рассмотренных выше нейропротекторов в условиях экспериментальной пролонгированной ишемии. Авторы провели электрофизиологические исследования (запись ЭРГ и зрительных вызванных потенциалов мозга) на фоне лечения экспериментальных животных бетаксололом, эмоксипином, гистохромом, цитохромом С и ретиналамином. Кроме того, был выполнен морфологический анализ сетчатки экспериментальных животных, включавший изучение ганг-лиозных нейронов. В результате обнаружена высокая нейропротекторная активность бетаксолола, ретиналамина и эмоксипина. Примечательно, что на фоне лечения ретиналамином отмечался повторный пик увеличения электрофизиологических параметров при новом введении ретиналамина в сроки, превышающие среднее время удержания препарата в сетчатке, что обусловлено активацией собственных защитных механизмов сетчатки на фоне применения ретиналамина.
■ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ В ЛЕЧЕНИИ ГОН
Для коррекции метаболизма используют атиоксиданты (эмокси-пин, мексидол, аскорбиновую кислоту, гистохром, витамин Е, рутин, препараты на основе супероксиддисмутазы, кверцетин). Данные препараты обладают антиагрегационными и ангиопротективными свойствами и снижают проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, усиливают процесс фибринолиза, улучшают микроциркуляцию, защищают сетчатку от повреждающего действия света, способствуют рассасыванию внутриглазных кровоизлияний.
Антиоксидантными свойствами обладает лютеин-комплекс. Благодаря входящим в состав препарата флавоноидам, витамину А, бета-
каротину, цинку и меди, препарат улучшает микроциркуляцию в сетчатке, а также тканевой метаболизм и способствует регенерации поврежденных тканей. Применение лютеин-комплекса по 1 таб. 2 раза в день в течение 2 месяцев показало эффективность данного препарата в лечении ГОН (Мошетова Л.К., 2005).
■ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ИНГИБИРУЮЩИХ АПОПТОЗ
Установление контроля за процессами апоптоза является одной из важнейших стратегических задач нейропротекции (T.Koike, 1991). Сейчас начата разработка методов антиапоптотической защиты нейронов в условиях ишемии.
Проблема медикаментозного подавления апоптоза связана с тем, что сам по себе апоптоз представляет собой в физиологическом смысле очень значимый механизм. При нарушении баланса проапоп-тотических и антиапоптотических факторов происходят срывы, приводящие к развитию тяжелых раковых или дегенеративных заболеваний. Предотвращая апоптоз ганглиозных клеток сетчатки, мы рискуем вызвать раковые заболевания. Это можно проиллюстрировать обсуждаемым в литературе назначением антиапоптотического агента bcL2, который одновременно является канцерогеном (A.Bron, 2000).
На основании достижений современных молекулярно-генетичес-ких исследований проводится лабораторный синтез аналогов эндогенных нейротрофинов, выключающих механизмы «программированной» клеточной смерти. Безусловно, результаты этого научного поиска представляют огромный интерес и, возможно, определят терапевтические стратегии будущего.
■ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ NO-СИНТАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ ГОН
Высвобождение оксида азота и образование пероксинитрита может быть ингибировано блокаторами синтазы оксида азота (NOS). Применение селективного блокатора нейрональной NO-синтазы 7-нитрониндазол и 1-(2-флюорометилфенил) - ими-дазола подтвердило эффективность данного лечения в клинике ишемических поражений мозга. Относительно селективная (избирательная) блокада индуцибельной NO-синтазы (iNOS) аминогуани-динами также оказывает мощное нейропротекторное действие. Данный препарат предложен в качестве нейропротектора в лечении ГОН A.NeufeLd в 2004 г. С позиций признаваемой в настоящее время важной роли NO в патогенезе ГОН указанное направление нейропротекторного лечения глаукомы представляется перспективным, однако требует уточнения, поскольку уровень продукции оксида азота изменяется по мере прогрессирования заболевания (Ку-рышева Н.И. и соавт., 2001).
ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ, УЛУЧШАЮЩИХ
■ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ НЕРВНОЙ ТКАНИ
Важную роль в функционировании нервной ткани играют нейро-пептиды. Работают нейропептиды лишь «в нужном месте» и «в нужное время» и затем быстро исчезают. Эндогенное образование ней-ропептида в ответ на какое-либо изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых первый является индуктором. Это усиливает и пролонгирует действие нейро-пептидов.
Примерами препаратов этой группы являются церебролизин, се-макс, который способен регулировать экспрессию нейротрофинов 3,4,5 и BDNF и положительно зарекомендовал себя в лечении ГОН (Н.И.Курышева с соавт., 2001).
К вторичным нейропротекторам относятся также средства, улучшающие глазную гемодинамику (аспирин, курантил, тиклид, трентал и др.), в т.ч. и антагонисты ренин-ангиотензивной системы рами-прил, каптоприл, которые улучшают поля зрения больных глаукомой и снижают ВГД при пероральном приеме препарата (Constad W., 1988; CostagLioLa C., 1995; Rekik R., 2002).
Полиморфизмом эффектов обладает гинкго билоба, который является ловушкой для свободных радикалов, включая оксид азота (Lugasi A., 1999), а также ингибирует его продукцию (Kobuchi H., 1997), снижает вазоспазм церебральных сосудов, защищает фоторецепторы и ганг-лиозные клетки сетчатки (ГКС) от повреждения светом, а также подавляя токсическое действие глутамата (Zhu I. et al., 1997). Препарат улучшает регионарный кровоток в ишемизированных тканях и снижает проницаемость капиллярной стенки. К настоящему времени доказана эффективность лечения данным препаратом больных глаукомой (Ritch R., 2000). Для достижения терапевтического эффекта прием гинкго билоба должен осуществляться длительно (не менее 3 месяцев).
■ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГОН
В настоящее время накоплены данные об иммунных механизмах глаукомного поражения, а также о роли нейроглии в этих механизмах. BakaLash S. (2003) было предложено использовать с нейропротектор-ной целью своеобразную вакцинацию, при которой антигеном выступает сама нейроглия, а образующиеся при этом антитела защищают ганглиозные клетки от патологических глиальных эффектов.
Недавно установлено, что за апоптоз ГКС ответственен некий белок амилоид-бета, и в этом плане глаукома сродни болезни Альцгей-мера. На модели экспериментальной глаукомы было показано, что применение антител к данному белку может существенно уменьшить апоптоз ГКС (Guo L. et aL., 2007).
В литературе обсуждается возможность применения при глаукоме и других нейропротекторов, таких как каннабиноиды, ганглиози-ды, статины. Применение последних может быть эффективным для снижения риска развития глаукомы, особенно у лиц, страдающих атеросклерозом (McGwin G., 2004).
Большинство вторичных нейропротекторов обладают также и ре-паративными свойствами. Все нейротрофические факторы, модуляторы состояния мембран и рецепторов (ганглиозиды), эндогенные регуляторы (нейропептиды) оказывают мощное влияние на течение восстановительных процессов в нервной ткани. В то же время «преимущественно репаративные» средства могут оказывать и некоторое нейропротекторное действие. К препаратам репаративного действия относят ноотропы - пирацетам, пикамилон, цитиколин.
Пожалуй, самым последним и наиболее перспективным направлением развития исследований в области нейропротекции следует считать применение нанотехнологий. Это касается как трансплантации стволовых клеток и применения нановолокон, обеспечивающих регенерацию поврежденных аксонов (ELLis-Behnke R., 2006), так и модулирования работы ионных каналов, расположенных на мембранах нейронов (Kramer К. et aL.(2007).
В заключение можно отметить, что современное понимание тонких механизмов развития глаукомной оптиконейропатии и богатый опыт применения нейропротекторов при неврологических заболеваниях со сходным патогенезом открывают широкие перспективы в научном поиске новых путей нейропротекторного лечения ГОН. Успехи, уже достигнутые в этом направлении, позволяют надеяться, что ней-ропротекция займет достойное место в повседневном лечении первичной глаукомы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Курышева Н.И., Шпак А.А., Иойлева Е.Э. «Семакс» в лечении глаукоматоз-ной оптической нейропатии у больных с нормализованным офтальмо-тонусом //Вестн. офтальмологии. - 2001. № 4. - С. 5-8.
2. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины // Успехи современной биологии. - 1983. - Вып. 3. - С. 339.
3. Ставицкая Т.В., Егоров ЕА. Изучение влияния нейропротекторных препаратов на электрофизиологические параметры в условиях пролонгированной ишемии // IY Всероссийская школа офтальмолога. - М., 2005. - С.324-332.
4. Ellis-Behnke R., Liang Y., You S., Tay D. Nano neuro knitting: peptide nanoflber scaffold for brain repair and axon regeneration with functional return of vision //Proc. Natl. Acad Sci USA. - 2006. - Vol.103. - P.5054 - 5059.
5. Levin LA. Retinal ganglion cells and neuroprotection for glaucoma //Surv. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 48. - P. 21-24.
Нейропротекторы при лечении глаукомы стадии использовать не так давно. При этом препараты защищают сетчатку и зрительный нерв. Этот тип терапии направлен на коррекцию метаболических нарушений, улучшении микроциркуляции, питания тканей, нормализацию реологических свойств крови, налаживание основного и латерального кровообращения.
Следует отметить, что эта методика эффективна только при снижении уровня внутриглазного давления путем медикаметнозной терапии, лазерного и хирургического лечения.
Классификация
Существует четыре степени изменения нервных волокон при глаукоме:
- Безвозвратно погибшие;
- Острая фаза дегенерации;
- Дистрофические изменения;
- Сохранная структура.
Нейропротекторы делят на две группы:
- Прямые непосредственно защищают нейроны и волокна сетчатки и зрительного нерва, соответственно.
- Непрямые нейропротекторы повышают устойчивость организма к снижению реперфузионого давления.
Подбор конкретной противоглаукомной терапии требует от врача системного обследования пациента. Он проводится на основании гемодинамических нарушений, метаболических сдвигов. Контролировать эффективность лечения нужно каждые полгода. Ниже представлены основные группы нейропротекторов.
Блокаторы кальциевых каналов
Препараты этой группы повышают устойчивость клеток к ишемическому воздействию, а также расширяют сосуды. Чаще всего используют бетаксолол. Это лекарство снижает сосудистое сопротивление и повышает устойчивость нейронов. За счет хорошей проницаемости, активное вещество быстро проникает в структуры глаза и уже в первый час после инстилляции действует на рецепторы.
Чтобы снизить уровень давления внутри глаза бетаксолол закапывают дважды в сутки, но иногда кратность увеличивают до 3-4 раз.
Противопоказано назначение этого лекарства пациентам с нарушением работы и ритма сердца, дистрофией роговицы, а также при гиперчуствительности. Пациенты с сахарным диабетом, тиреотоксикозом, мышечной слабостью, синдромом Рейно должны соблюдать осторожность. То же касается и беременных женщин. Перед плановой общей анестезией желательно отменить препарат.
На фоне терапии контролировать состояние глаз (продукция слезной жидкости, целостность эпителия) нужно хотя бы раз в полгода.
При местном использовании бетаксолола развитие системных побочных эффектов маловероятно.
Препараты, которые содержат бетаксолол в качестве действующего вещества:
- Бетоптик (0,5% раствор);
- Беоптик С (0,25% раствор).
Ферментные антиоксиданты
Супероксиддисмутаза относится к природным антиоксидантным защитникам организма. Он разрушает активные формы кислорода и оказывает противовоспалительное действие. За счет этого тормозится развитие деградации в структурах трабекулярной сети и волокнах зрительного нерва.
Уже через 1-2 часа после закапывания определяется максимальная концентрация препарата в тканях глаза. Он проникает в сосудистую оболочку и сетчатку, накапливаясь в них.
Назначают препарат 5-6 раз в сутки. Иногда пользуются методикой форсированных инстилляций, когда в течение часа препарат закапывают каждые 10 минут. Курс лечения составляет 2 месяца.
Препараты, выпускаемые различными производителями:
- Эрисод. Представляет собой лиофилизированный порошок (400 тысяч и 1,6 миллиона единиц), из которого готовят капли для глаз.
- Рексод (800 тысяч единиц).
Неферментные антиоксиданты
Гистохром может нейтрализовать ионы железа, которые обычно накапливаются в зоне ишемии. Также он перезватывает свободные радикалы, улучшает энергетический обмен и нормализует реологические свойства крови. Максимальная концентрация препарата достигается спустя час после введения. Пути введения лекарства включают субконъюнктивальный т прбульбарный. Продолжительность курса терапии составляет 10 инъекций.
Препарат Гистохром выпускается в виде 0,02% раствора в ампулах.
Янтарная кислота положительным образом влияет на метаболические процессы. При этом снижается ионная проницаемость мембраны, регулируется кальциевый обмен и т.д. соли этой кислоты являются составляющими многих БАДов (митомин, янтавит, энерлит).
Сукцинатсодержащие гетероциклические соединения (например, мексидол) являются более перспективными лекарствами. Этот препарат образует буферную окислительно-восстановительную систему. Он положительно влияет на энергетические процессы в клетках, активизирует синтез нуклеиновых кислот, усиливает гликолиз. Мексидол улучшает кровоток в зоне ишемии и способствует скорейшему заживлению дефектов.
Мексидол нельзя назначать при гиперчувствительности или в случае серьезных заболеваний печени и почек. Среди побочных эффектов чаще проявляются диспепсия, сухость во рту и аллергия.
Вводят мексидол внутримышечно (100 мг) дважды в сутки. Курс терапии составляет 10-14 дней. Препарат выпускается в виде 5% раствора.
Эмоксипин является одним из наиболее старых препаратов для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся ишемией. Это вещество является структурным аналогом витамина В6. Препарат стабилизирует мембрану эритроцитов, играет важную роль при нарушении микроциркуляции. Максимальная концентрация наблюдается через 15-30 минут, при этом происходит накопление вещества в клетках сетчатки.
При лечении эмоксипином требуется контроль коагулограммы крови. Нельзя смешивать лекарство в одном шприце с другими препаратами. Эффективность лечения повышается, если одновременно внутрь принимать альфа-токоферол.
Эмокипин можно вводить путем инстилляции, приокулярных инъекций или в виде глазной пленки. Кратность закапываний обычно составляет 5-6 аз в сутки. Курс лечения достигает 2-4 недель.
Препарат выпускается виде 1% раствора или глазных пленок.
Нейропептиды
Цитомедины представляют собой щелочные полипептиды. Путем кислотной экстракции их очищают от примесей. Эти вещества стимулируют процессы дифференцировки клеток, влиют на гуморальный и клеточный иммунитет, гемостаз, микроциркуляцию.
Цитомедины, которые получают из тканей головного мозга, сетчатки, участвуют в регуляции нервной ткани. Сейчас в офтальмологии применяют кортексин и ретиналамин.
Ретиналамин вводят внутримышечно, парабульбарно (один раз в сутки), кортексин вводят только внутримышечно. Курс терапии продолжается 10 суток.
Чтобы улучшить гемодинамику, можно использовать ангиопротекторы и спазмолитики.
Спазмолитики
В клинической практике используют пуриновые и индольные алколоиды. Они повышают концентрацию цАМФ в стенке сосудов, угнетают агрегацию тромбоцитов.
Обычно назначают Теофиллин (250 мг трижды в сутки) или ксантинола никотинат (150 мг трижды в день).
К индольным алколоидам относят винпоцетин (принимают внутрь по 5 мг трижды в сутки). Для повышения эффективности курс можно начать с внутривенного введения.
Пуриновые алколоиды включают курантил, трентал. Они улучшают реологические свойства крови при ежедневном применении.
Ангиопротекторы
Эти лекарства нормализуют микроциркуляцию, сосудистую проницаемость, устранят отеки тканей, связанных с нарушением проницаемости сосудистой стенки, снижают активность плазматических кининов и стимулируют метаболические процессы. В практике используют доксиум, пармидин, этамзилат.
Корректировать метаболические нарушения помогают витамины и ноотропы.
Ноотропные средства
Чаще всего из этой группы препаратов назначают пирацетам, который улучшает микроцикуляцию, метаболические процессы и повышает утилизацию глюкозы. Противопоказано назначение препарата при выраженной почечной недостаточности, геморрагическом инсульте, гиперчувствительности.
Назначат лекарство внутрь по 30-160 мг/кг/сутки. Курс терапии составляет 6-8 недель.
Также в арсенале врача имеются комбинированные средства, содержащие пирацетам и циннаризин. Назначают лекарство по 1-2 капсулы трижды в сутки. Курс терапии составляет 1-3 месяцев.
Также используют производные гамма-аминомасляной кислоты (пикамелон). Он обладает сосудорасширяющим и ноотропным действием. Другим аналогом ГАМК явояется нооклерин.
Препарат Семакс является аналогом АКТГ. Он улучшает энергетический обмен в нейронах, повышает устойчивость их к гипоксии и повреждению. Его закапывают в нос, откуда он всасывается в системный кровоток через сосуды слизистой оболочки. Продолжительность лечения составляет 5-14 дней. Также препарат используют для эндоназального электрофореза (Семакс вводят с анода).
Медикаментозная нейропротекция при глаукоме назначается с целью нормализации и активации метаболических процессов в глазу. Правильно подобранный терапевтический курс позволить снизить частоту и остроту приступов недуга, укрепить глазные нервы и обеспечить необходимое питание тканям роговицы.
Нейропротекторы: что это за лекарства и зачем нужны
Основным источником болезненных симптомов при глаукоме являются чрезмерно повышенное глазное давление и дисфункция нервных волокон глаза. Консервативная медикаментозная нейропротекторная терапия способна скорректировать второй фактор и частично повлиять на первый. Применение нейропротекторных средств не практикуется как отдельный вид лечения, а идет в комплексе с глазной гимнастикой, занятиями на тренажерах, лазерным и оперативным вмешательством для минимизации негативного воздействия недуга. С помощью правильно подобранных лекарств можно укрепить нейронные волокна глазных нервов, что положительно скажется на остроте зрения, а также сбалансировать внутриглазное давление, предотвращая его рост за счет оттока избыточной жидкости.
Виды медикаментов
С данной целью больным назначаются и инъекционные формы препаратов.
Для консервативной медикаментозной терапии при глаукоме используют комбинацию фармпрепаратов, которые обеспечивают нейтрализацию негативных симптомов: снимают отечность, выводят избыточную внутриглазную жидкость, стимулируют метаболические процессы и микроциркуляцию крови, укрепляют нейронные волокна и питают клетки роговицы, предотвращая дистрофию. Согласно публикации в РМЖ «Клиническая Офтальмология» № 2, 2014 г., нейропротекция является одной из наиболее перспективных стратегий лечения глаукомы. Офтальмологи назначают таблетированные медпрепараты и инъекции - внутримышечные, внутривенные и окулярные, а также закапывание и инстилляцию глаз растворами. В комплексную терапию входят:
- спазмолитики;
- ноотропы;
- ангиопротекторы;
- нейропептиды;
- блокаторы кальциевых каналов;
- ферментированные и неферментированные антиоксиданты.
Нейропротекторы не лечат глаукому, а используются для снятия болезненных симптомов.
Спазмолитики
Препараты, содержащие винпоцетин, эффективно снимают спазм при такой болезни. Для снятия глаукомного спазма применяют фармпрепараты, включающие винпоцетин. При острых приступах практикуют внутривенные инъекции, для профилактики можно употреблять таблетированные препараты и капсулы. Курс лечения составляет месяц, перерыв между курсами - не менее недели. Спазмолитические нейропротекторы снимают также головную боль, вызванную ухудшением зрения при глазных спазмах.
Ангиопротекторы
Применяются для снятия отечности за счет улучшения микроциркуляции крови и жидкостей в глазу. Вспомогательный эффект от принятия препаратов - укрепление сосудистых стенок и повышение их проницаемости. При глаукоме приписывают употреблять «Доксиум» и «Этамзилат». Фармсредства способствуют выведению избыточной глазной жидкости и снижению внутриглазного давления, стимулируют метаболизм.
Блокаторы кальциевых каналов
Медикаменты этого типа способствуют расширению сосудов и улучшают циркуляцию крови и внутриглазной жидкости, приводя к нормализации давления. Фармпрепараты также повышают устойчивость нейронных волокон и укрепляют нервную сеть глаза. Быстрое всасывание обеспечивает быстроту воздействия препаратов. Для снятия глаукомного спазма рекомендуют закапывать дважды в день «Бетаксолол» и «Бетоптик».
3, 4
1 УНИИФ - филиал ФГБУ НМИЦ ФПИ Минздрава России, Екатеринбург
2 ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, Курск, Россия
3 ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ», Москва, Россия
4 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
Для цитирования:
Егоров Е.А., Брежнев А.Ю., Егоров А.Е. Нейропротекция при глаукоме: современные возможности и перспективы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2014. №2. С. 108
Резюме Глаукома - мультифакториальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптиконейропатией, патологическими изменениями полей зрения и гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Внутриглазное давление - один из многочисленных факторов риска развития данной патологии, и его эффективное снижение не может служить гарантией стабилизации глаукомного процесса. В статье обсуждаются современные возможности, различные фармакологические подходы и перспективы нейропротекции как одной из наиболее перспективных стратегий лечения глаукомы.
Глаукома - мультифакториальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптиконейропатией, патологическими изменениями полей зрения и гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Внутриглазное давление - один из многочисленных факторов риска развития данной патологии, и его эффективное снижение не может служить гарантией стабилизации глаукомного процесса. В статье обсуждаются современные возможности, различные фармакологические подходы и перспективы нейропротекции как одной из наиболее перспективных стратегий лечения глаукомы.
Ключевые слова: глаукома, нейропротекция, фармакотерапия.
Abstract
Neuroprotection in glaucoma: current opportunities and future prospects. Literature review
Egorov E.A., Brezhnev A.Yu., Egorov A.E.
Russian National Research Medical University named after Pirogov N.I., Moscow
Kursk State Medical University, Kursk
Glaucoma is a multifactorial neurodegenerative disease characterized by progressive optic neuropathy, pathological changes of visual field and loss of retinal ganglion cells. Intraocular pressure is only one of the many risk factors of this disease and its effective lowering cannot guarantee a stabilization of glaucoma progress. Current opportunities, various possible pharmacological approaches and future prospects of neuroprotection as the most promising strategy of glaucoma treatment are discussed in the article.
Key words: glaucoma, neuroprotection, pharmacotherapy.
С учетом изученных к настоящему времени этиопатогенетических механизмов глаукома может рассматриваться как мультифакториальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптиконейропатией, патологическими изменениями полей зрения и гибелью ганглиозных клеток сетчатки. Эффективное снижение внутриглазного давления (ВГД) не может служить гарантией стабилизации глаукомного процесса, который продолжает прогрессировать у части больных, что нашло подтверждение в целом ряде крупных многоцентровых исследований (Advanced Glaucoma Intervention Study, Collaborative Normal Tension Glaucoma Study, Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, Early Manifest Glaucoma Trial) . Это привело к поиску новых направлений лекарственной терапии заболевания, наиболее перспективным из которых оказалась нейропротекция.
С позиций клинической медицины нейропротекцию можно определить как комплекс терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение, уменьшение, а в ряде случаев - и обратимость процессов гибели нейрональных клеток. Нейропротекторная терапия глаукомы эффективна только при условии достижения «давления цели» с помощью медикаментозного лечения, лазерного или хирургического воздействий.
При глаукоме выделяют 4 степени изменения аксонов: безвозвратно погибшие; имеющие признаки, соответствующие острой фазе дегенерации; с дистрофическими изменениями, вследствие которых при сохранении условий существования они могут погибнуть и, наконец, аксоны, структура которых полностью сохранена . Учитывая эти данные, следует сказать, что нейропротекторная терапия направлена прежде всего на уменьшение явлений дистрофии в третьей группе аксонов, а также на сохранение целостности структуры неизмененных элементов.
В настоящий момент принято выделять нейропротекторные препараты прямого и непрямого действия.
Прямые нейропротекторы непосредственно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва, блокируют основные факторы повреждения клеток, обусловленные развитием ишемии и связанные с ней увеличением концентрации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), свободных радикалов, ионов кальция. Ведется поиск препаратов, которые могли бы непосредственно устранять факторы, способствующие активации апоптоза. Непрямая нейропротекция подразумевает воздействие на различные факторы, увеличивающие риск повреждения клеток (атеросклероз, изменение реологических свойств крови, ангиоспазм, снижение перфузионного давления кислорода в тканях).
Фармакологические характеристики препаратов нейропротекторного действия должны соответствовать следующим критериям: иметь специфические точки приложения в структурах сетчатки, проявлять нейропротекторную активность с достоверной эффективностью в отношении ганглионарных клеток, достигать сетчатки и стекловидного тела в концентрациях, оказывающих необходимый эффект при использовании в клинических дозировках. Нейропротекторная активность препаратов должна быть подтверждена рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями в рамках доказательной медицины .
Основные средства нейропротекторной терапии
Антагонисты NMDA-рецепторов
Глутаматная эксайтотоксичность является пусковым механизмом некротической и апоптотической нейрональной смерти при многих нейродегенеративных заболеваниях и возникает при повышении концентрации внеклеточного глутамата. Это вызывает активацию ряда клеточных рецепторов, включая NMDA-рецепторы. Использование антагонистов NMDA-рецепторов в качестве препаратов прямой нейропротекторной терапии привлекает внимание исследователей в последние десятилетия.
Одним из представителей данной группы является мемантин, оказывающий модулирующее действие на глутаматергическую систему, регулирующий ионный транспорт, блокирующий кальциевые каналы и улучшающий процесс передачи нервного импульса. В 2000 г. началось проспективное рандомизированное двойное слепое исследование эффективности мемантина, в которое были вовлечены более 2000 пациентов с глаукомой на фоне компенсации ВГД. Несмотря на тенденцию к замедлению прогрессирования периметрических изменений при применении более высоких доз мемантина, статистически значимых результатов в сравнении с группой плацебо найдено не было. Таким образом, оптимистичные прогнозы относительно данного препарата в настоящее время в полной мере не оправдываются .
Возможно, перспективы применения еще одного антагониста NMDA-рецепторов - бис-(7)-такрина окажутся более радужными . Среди других препаратов данной группы упоминаются флупиртин, рилузол, декстрометорфан, однако к настоящему времени не опубликовано исследований об их эффективности в качестве нейропротекторов при глаукоме.
Антиоксиданты
Свободнорадикальное повреждение является одним из ключевых моментов патогенеза глаукомной оптиконейропатии (ГОН). Появление свободных радикалов возможно не только через активацию глутамат-кальциевой эксайтотоксичности, но и в рамках нормальной оксидативной активности тканей, особенно с высоким уровнем метаболизма (в т. ч. сетчатки). При недостаточности антиоксидантных механизмов возникает токсическое поражение клеточных структур, реализующееся в повреждении белковых молекул, нуклеиновых кислот и развитии ПОЛ.
Среди препаратов данной группы описаны нейропротекторные свойства фермента антиоксидантной системы супероксиддисмутазы (Рексод), нормализующего гидродинамические и метаболические процессы, предотвращающего патоморфологические изменения зрительного нерва .
Многофакторным механизмом действия (в т. ч. нейропротекторным, ноотропным, противогипоксическим), реализуемым на нейрональном и сосудистом уровнях, отличается Мексидол. В ходе клинического исследования применения Мексидола в комплексном лечении глаукомы были выявлены положительные терапевтические эффекты препарата, которые выражались в увеличении остроты зрения, улучшении электрофизиологических и периметрических показателей у пациентов с I-III стадиями заболевания .
К средствам, обладающим антиоксидантной активностью и вызывающим стабилизацию либо положительную динамику зрительных функций при лечении ГОН, относят также Гистохром и Эмоксипин .
Перспективным может оказаться использование мелатонина, обладающего антиоксидантными свойствами и снижающего степень глутамат-опосредованной эксайтотоксичности. Мелатонин может также ингибировать один из путей активации апоптоза. Его нейропротекторные свойства показаны при экспериментальной глаукоме у крыс , однако рандомизированных контролируемых исследований в клинической практике не проводилось.
Наконец, природный антиоксидант Гинкго билоба обладает дозозависимым эффектом в отношении увеличения устойчивости ганглиозных клеток сетчатки в экспериментальных моделях глаукомы. Среди возможных свойств - антиоксидантные, сосудорасширяющие, ингибирование оксида азота, факторов активации тромбоцитов и NMDA-рецепторов. Количество публикаций, подтверждающих клиническую эффективность препаратов Гинкго билоба при глаукоме, ограничено .
Препараты пептидной структуры
Эти вещества являются щелочными полипептидами пара- и аутокринной природы, имеющими молекулярную массу от 1000 до 10 000 Да. В настоящее время в офтальмологической практике широко используют такие нейропептиды, как Ретиналамин и Кортексин.
Нейротрофический эффект Ретиналамина у пациентов с начальной и развитой стадиями первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) выражается в достоверном увеличении средней толщины ретинальных нервных волокон . Результаты клинического исследования продемонстрировали у большинства пациентов положительную динамику периферического зрения по показаниям пороговой чувствительности сетчатки, субъективное повышение остроты зрения, достоверное объективное улучшение центрального зрения , психо- и электрофизиологических показателей , уменьшение количества и глубины скотом в характерных для глаукомы зонах , увеличение толерантности зрительного нерва к повышенной нагрузке .
Выраженной клинической эффективностью у больных ПОУГ с развитой и далеко зашедшей стадиями с нормализованным офтальмотонусом обладает Семакс - синтетический аналог кортикотропина . Препарат повышает пластичность и выживаемость нейронов сетчатки, что нормализует их функцию даже в условии гипоксии; восстанавливает функции и электрические свойства поврежденных (парабиотических) клеток сетчатки и волокон зрительного нерва; улучшает зрительные функции.
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и верапамил, могут обеспеспечивать нейропротекцию за счет улучшения кровобращения в ганглионарном слое сетчатки . У пациентов с нормотензивной глаукомой (НТГ), принимавших по общим показаниям блокаторы кальциевых каналов, лишь в 11% случаев в сравнении с 56% в контрольной группе наблюдалось прогрессирование глаукомного процесса. Следует отметить избирательный нейропротекторный эффект данных препаратов - у пациентов с глаукомой высокого давления разницы в динамике ГОН в сравниваемых группах не наблюдалось. Еще в одном клиническом исследовании показано улучшение периметрических показателей у больных с НТГ после 6 мес. приема нифедипина .
Антиглаукомные препараты с нейропротекторными свойствами
Нейропротекторные эффекты, реализуемые через различные механизмы, описаны для целого ряда антиглаукомных препаратов, широко используемых в клинической практике.
Альфа-2 агонисты (бримонидин)
Нейропротекторный эффект бримонидина изучался на нескольких экспериментальных моделях оптической нейропатии, включая глаукомную. Предполагается, что бримонидин реализует нейропротекторные свойства через ингибирование каскада апоптозных изменений, снижение глутамат-индуцированной эксайтотоксичности или повышение экспрессии нейротрофина BDNF . Все перечисленные механизмы нейропротекторного действия препарата являются независимыми от его гипотензивного эффекта.
Бета-адреноблокаторы
К настоящему времени в литературе упоминаются нейропротекторные свойства, характерные для трех представителей данной группы гипотензивных средств: бетаксолола, метипранолола и тимолола малеата. Селективный бета-блокатор бетаксолол при местном применении обеспечивает защиту нейронов и ганглионарных клеток сетчатки как от ишемического поражения, так и от глутаматной эксайтотоксичности. Нейропротекторные свойства препарата реализуются не за счет взаимодействия с бета-адренорецепторами, а путем блокады потенциал-зависимых кальциевых и натриевых каналов. Сродство NMDA-рецепторов и глутамата также снижается, уменьшая дальнейший приток ионов кальция в ганглионарные клетки . Помимо этого, бетаксолол улучшает показатели кровотока в диске зрительного нерва, увеличивает просвет мелких артерий и артериол и скорость линейного кровотока .
До настоящего времени не проводилось крупных клинических исследований, посвященных сравнительной нейропротекторной роли бета-блокаторов. Тем не менее на основании имеющихся данных можно сделать вывод о том, что бетаксолол в сравнении с тимололом обеспечивает лучшую сохранность зрительных функций, несмотря на менее выраженный гипотензивный эффект .
Ингибиторы карбоангидразы (ИКА)
В экспериментальных исследованиях показано, что дорзоламид уменьшает апоптозные механизмы в тканях сетчатки . ИКА улучшают глазничный кровоток при местном использовании . Кроме того, отмечено модулирующее действие ИКА на показатель pH экстрацеллюлярной жидкости, что может оказывать влияние на метаболическую активность . В дополнение к снижению ВГД дорзоламид существенно улучшает важные показатели глазного кровотока .
Аналоги простагландинов
Простагландины обладают прежде всего опосредованной нейропротекцией за счет эффективного гипотензивного действия. Однако показано, что латанопрост оказывает и прямое нейропротекторное действие, подтвержденное в эксперименте in vitro и in vivo. В эксперименте на крысах инстилляции латанопроста предотвращали апоптоз ганглиозных клеток сетчатки . Препарат поддерживает жизнеспособность ганглионарных клеток и существенно снижает количество апоптозно измененных клеток в сетчатке. Прямой антиапоптозный эффект латанопроста может быть связан с ингибированием каспазы-3 (фермента, индуцирующего процессы апоптоза) посредством активации протеинкиназы .
Высказываются гипотезы о вторичном нейропротекторном действии аналогов простагландинов за счет влияния на параметры глазного кровотока, в частности в области диска зрительного нерва .
Перспективы нейропротекторной терапии глаукомы
В настоящее время проводится ряд экспериментальных исследований, посвященных изучению нейропротекторных свойств некоторых групп препаратов, способных влиять на основные звенья патогенеза ГОН.
Нейротрофические факторы
На экспериментальных моделях показано, что некоторые нейротрофические факторы, в частности CNTF, способны повышать устойчивость ганглиозных клеток сет-чатки при повреждениях зрительного нерва . Однако, несмотря на многообещающие результаты, клинических исследований, способных подтвердить эффективность данной группы препаратов, до настоящего времени не проводилось.
Антиапоптозные вещества
К факторам, индуцирующим апоптоз ганглиозных клеток сетчатки, относят уменьшение концентрации нейротрофических факторов, изменение концентрации внутриклеточного кальция, оксидативный стресс и эксайтотоксичность, митохондриальную дисфункцию. Восстановление последней также позволяет ингибировать апоптоз. В ряде исследований показано, что применение таких веществ, как креатин, α-липоевая кислота, никотинамид и эпигаллокатехин галлат, противодействующих оксидативному стрессу, восстанавливает функционирование митохондрий и обеспечивает нейропротекторный эффект .
Еще одно перспективное направление антиапоптозной активности - использование ингибиторов каспазы. Одним из таких веществ является калпептин (ингибитор калпаина), на экспериментальной модели глаукомы показавший нейропротекторные свойства . Однако наличие многочисленных альтернативных механизмов клеточной гибели при глаукоме не позволяет рассматривать данную группу препаратов как основное средство предупреждения прогрессирования ГОН.
Ингибиторы Rho-киназы
Центральная роль белков Rho во всех изученных эукариотических клетках - это их контроль над актиновым цитоскелетом. Функционирование Rho-ассоциированных киназ (Rho/ROCK-путь) играет важную роль в модуляции цитоскелета клеток, синтезе компонентов внеклеточного матрикса в структурах, обеспечивающих отток внутриглазной жидкости, и проницаемости эндотелиальных клеток Шлеммова канала. Активация Rho/ROCK-пути приводит к сокращению трабекулярной сети, а его ингибирование - к расслаблению трабекулы с последующим увеличением оттока водянистой влаги и, соответственно, снижению ВГД. В этой связи ингибиторы Rho-киназы, отличающиеся по механизму действия от всех известных в настоящее время снижающих ВГД препаратов, рассматриваются как перспективное направление гипотензивной терапии глаукомы. Rho/ROCK-система вовлечена в механизмы нейропротекции зрительного нерва. Инактивация Rho/ROCK вызывает увеличение глазного кровотока, в частности кровотока сетчатки, путем расслабления гладкомышечных клеток сосудов, повышает устойчивость ганглионарных клеток сетчатки и способствует регенерации их аксонов. Таким образом, ингибиторы Rho-киназы могут оказаться перспективным многофакторным средством лечения глаукомы .
Генная и иммуномодулирующая терапия
Основные исследования в области генной терапии ведутся в направлении разработки факторов с антиапоптозной активностью. Кандидатными веществами в настоящее время могут считаться Депренил, специфический ингибитор моноаминоксидазы, увеличивающий экспрессию генов, замедляющих апоптоз, и Флунаризин как фактор, замедляющий светоиндуцированный апоптоз фоторецепторных клеток .
Среди других перспективных направлений нейропротекции упоминаются иммуномодулирующая терапия и использование стволовых клеток. В эксперименте на животных показано, что интравитреальное введение мезенхимальных стволовых клеток привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости аксонов ганглионарных клеток сетчатки и уменьшению объема их потери при экспериментальной глаукоме .
Среди возможностей, повышающих эффективность нейропротекторной терапии, следует отметить технологии, направленные на адресную доставку лекарственных средств к заднему полюсу глаза: длительную катетеризацию ретробульбарного пространства, субтеноновую имплантацию пропитанной растворами препарата коллагеновой губки и их комбинации и пр. . К направлениям непрямой нейропротекции можно отнести и разнообразные физиотерапевтические мероприятия: прямую и чрескожную электростимуляцию, магнито- и лазеростимуляцию и др. Наконец, нельзя не упомянуть ряд хирургических вмешательств, конечная цель выполнения которых в значительной мере соответствует понятию нейропротекции. Речь идет о различных реваскуляризирующих операциях, направленных на улучшение кровообращения в области заднего полюса, операциях рассечения склерального кольца вокруг зрительного нерва с целью его декомпрессии (как экстраокулярным, так и эндовитреальным доступом) .
Заключение
В настоящее время все более очевидным становится факт, что глаукома представляет собой мультифакториальную патологию, сопровождающуюся значительной потерей ганглиозных клеток сетчатки. Этот процесс возникает вследствие целого ряда патогенетических механизмов, включающих не только повышение ВГД, но и нарушение ауторегуляции, развитие ишемии, дефицит нейротрофических факторов, глутамат-индуцированную эксайтотоксичность, иммунологические нарушения, нарушение метаболизма кальция, оксидативный стресс. Снижение ВГД продолжает оставаться основной стратегией лечения глаукомы, однако изучение альтернативных способов предупреждения прогрессирования заболевания вызывает все больший интерес исследователей. В этой связи нейропротекция представляется одним из наиболее многообещающих направлений лечения и предупреждения прогрессирования такого грозного заболевания, как глаукома.
Литература
1. Алексеев И.Б., Ломакина О.Е., Шиналиева О.Н. и др. Эффективность использования препарата Семакс 0,1% в качестве нейропротекторной терапии у глаукомных больных // Глаукома. 2012. № 1. С. 48-52.
2. Алексеев В.Н., Козлова Н.В. Применение Ретиналамина у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2013. № 1. C. 49-52.
3. Алексеев В.Н., Корелина В.Е., Шаша Ч. Нейропротекция новым антиоксидантом Рексод при экспериментальной глаукоме // Клиническая офтальмология. 2008. № 3. С. 82-83.
4. Астахов Ю.С., Бутин Е.В., Морозова Н.В. и др. Результаты применения ретиналамина у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2006. № 2. С. 43-47.
5. Баранов В.И., Березников А.И., Даниленко О.А. и др. Первый опыт комбинированной методики лечения дистрофических заболеваний сетчатки и зрительного нерва // Клиническая офтальмология. 2009. Т. 10. № 1. С. 1-2.
6. Егоров Е.А., Давыдова Н.Г., Романенко И.А. и др. Мексидол в комплексном лечении глаукомы // Клиническая офтальмология. 2011. Т. 12. № 3. С. 107-109.
7. Егоров Е.А., Оганезова Ж.Г., Егорова Т.Е. Возможности применения Ретиналамина в терапии дистрофических заболеваний глаза (обзор клинических исследований) // Клиническая офтальмология. 2009. № 2. С. 57-59.
8. Индейкин Е.Н. Реваскуляризация хориоидеи при далеко зашедшей глаукоме // Офтальмол. журнал. 1980. С. 379-380.
9. Краморенко Ю.С., Добрица Т.А., Иманбаева З.А. Эмоксипин в лечении первичной глаукомы // Вестн. офтальмол. 1992. Т. 108. № 1. С. 14-15.
10. Нероев В.В., Еричев В.П., Ловпаче Д.Н. Пептиды в нейропротекторной терапии больных первичной открытоугольной глаукомой с нормализованным офтальмотонусом // Ретиналамин. Нейропротекция в офтальмологии. 2007. № 6. 37 c.
11. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства // Вестн. офтальмол. 1991. № 5. С. 11-14.
12. Тедеева Н.С., Мельников В.Я., Вершинин А.М. и др. Применение гистохрома в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2014. № 1. С. 21-27.
13. Шмырева В.Ф., Шмелева О.А. Реваскулярная декомпрессия зрительного нерва - новая операция на зрительном нерве при прогрессирующей глаукоматозной оптической нейропатии // Вестник офтальмологии. 2002. № 3. С. 3-4.
14. Belforte N., Moreno M., de Zavalia N. et al. Melatonin: a novel neuroprotectant for the treatment of glaucoma // J.Pineal.Res. 2010 Vol. 48. № 4. P. 353-364.
15. Boltz A., Schmidl D., Weigert G. et al. Effect of latanoprost on choroidal blood flow regulation in healthy subjects // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. № 7. P. 4410-4415.
16. EGS Terminology and Guidelines for Glaucoma (3rd Edition). Italy, DOGMA, 2008. 184 p.
17. Fang J.H., Wang X.H., Xu Z.R. et al. Neuroprotective effects of bis(7)-tacrine against glutamate-induced retinal ganglion cells damage // BMC Neurosci. 2010. Vol. 11. P. 31.
18. Fuchsjager-Mayrl G., Wally B., Rainer G. et al. Effect of dorzolamide and timolol on ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma and ocular hypertension // Br. J. Ophthalmol. 2005. Vol. 89. № 10. P. 1293-1297.
19. Gao H., Qiao X., Cantor L.B. et al. Upregulation of brain-derived neurotrophic factor expression by Brimonidine in rat retinal ganglion cells // Arch. Ophthalmol. 2002. Vol. 120. № 6. P. 797-803.
20. Govindarajan B., Laird J., Sherman R. et al. Neuroprotection in glaucoma using calpain-1 inhibitors: regional differences in calpain-1 activity in the trabecular meshwork, optic nerve and implications for therapeutics // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2008. Vol. 7. № 3. P. 295-304.
21. Hirooka K., Kelly M., Baldridge W. et al. Suppressive actions of betaxolol on ionic currents in retinal ganglion cells may explain its neuroprotective effects // Exp Eye Res. 2000. Vol. 70. № 5. P. 611-621.
22. Hirooka K., Tokuda M., Miyamoto O. et al. The gingko biloba extract (EGB 761) provides a neuroprotective effect on retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma // Cu.r Eye Res. 2004. Vol. 28. № 3. P. 153-157.
23. Ji J.Z., Elyaman W., Yip H.K. et al. CNTF promotes survival of retinal ganglion cells after induction of ocular hypertension in rats: the possible involvement of STAT3 pathway // Eur. J. Neurosci. 2004 Vol. 19. № 2. P. 265-272.
24. Johnson T.V., Bull N.D., Hunt D.P. et al. Neuroprotective effects of intravitreal mesenchymal stem cell transplantation in experimental glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51. № 4. P. 2051-2059.
25. Kanamori A., Naka M., Fukuda M. et al. Latanoprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo // Exp. Eye Res. 2009. Vol. 88. № 3. P. 535-541.
26. Kittazawa Y., Shirai H., Go F.J. The effect of Ca2+ antagonist on visual field in low-tension glaucoma // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1989. Vol. 227. № 5. P. 408-412.
27. Kniep E.M., Roehlecke C., Ozkucur N. et al. Inhibition of apoptosis and reduction of intracellular pH decrease in retinal neural cell cultures by a blocker of carbonic anhydrase // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. № 3. P. 1185-1192.
28. Kurashima H., Watabe H., Sato N. et al. Effects of prostaglandin F(2α) analogues on endothelin-1-induced impairment of rabbit ocular blood flow: comparison among tafluprost, travoprost, and latanoprost // Exp. Eye Res. 2010. Vol. 91. № 6. P. 853-859.
29. Martinez A., Sanchez-Salorio M. A comparison of the long-term effects of dorzolamide 2% and brinzolamide 1%, each added to timolol 0.5%, on retrobulbar hemodynamics and intraocular pressure in open-angle glaucoma patients // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 25. № 3. P. 239-248.
30. Miki H., Miki K. The effects on the intraocular pressure and visual field resulting from a switch in the treatment from timolol to betaxolol // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. № 6. P. 509-517.
31. Nakanishi Y., Nakamura M., Mukuno H. et al. Latanoprost rescues retinal neuro-glial cells from apoptosis by inhibiting caspase-3, which is mediated by p44/p42 mitogen-activated protein kinase // Exp. Eye Res. 2006. Vol. 83. № 5. P. 1108-1117.
32. Netland P.A., Chaturvedi N., Dreyer E.B. Calcium channel blockers in the management of low tension and open angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 1993. Vol. 115. № 5. P. 608-613.
33. Osborne N.N. Pathogenesis of ganglion “cell death” in glaucoma and neuroprotection: Focus on ganglion cell axonal mitochondria // Prog. Brain Res. 2008. Vol. 173. P. 339-352.
34. Osborne N.N. Recent clinical findings with memantine should not mean that the idea of neuroprotection in glaucoma is abandoned // Acta Ophthalmol. 2009. Vol. 87. № 4. P. 450-454.
35. Osborne N.N., Wood J.P., Chidlow G. Invited review: Neuroprotective properties of certain beta-adrenoceptor antagonists used for the treatment of glaucoma // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 21. № 3. P. 175-181.
36. Quaranta L., Bettelli S., Uva M.G. et al. Effect of gingko biloba extract on preexisting visual field damage in normal tension pressure // Ophthalmology. 2003. Vol. 110. № 2. P. 352-362.
37. Schwartz M., Yoles E. Neuroprotection: a new treatment modality for glaucoma? // Curr. Opin. Ophthalmol. 2000. Vol. 11. № 2. P. 107-111.
38. Tamaki Y., Araie M., Tomita K. et al. Effect of topical betaxolol on tissue circulation in the human optic nerve head // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 15. № 4. P. 313-321.
39. Wang J., Liu X., Zhong Y. Rho/Rho-associated kinase pathway in glaucoma (Review) // Int. J. Oncol. 2013. Vol. 43. № 5. P. 1357-1367.
40. Wheeler L.A., Woldemussie E. Alpha-2 adrenergic receptor agonists are neuroprotective in experimental models of glaucoma // Eur. J. Ophthalmol. 2001. Vol. 11. Suppl. 2. Р. 30-35.
41. Wheeler L.A., Gil D.W., Woldemussie E. Role of alpha-2 adrenergic receptors in neuroprotection and glaucoma // Surv. Ophthalmol. 2001. Vol. 45. Suppl. 3. Р. 290-296.
42. Wilson A.M., Di Polo A. Gene therapy for retinal ganglion cell neuroprotection in glaucoma // Gene Ther. 2012. Vol. 19. № 2. P. 127-136.
Нейропротекция подразумевает защиту сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов, в первую очередь от ишемии. Нейропротекторная терапия направлена на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в головке зрительного нерва, улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализацию реологических свойств крови.
В настоящее время принято выделять две группы нейропротекторных препаратов — прямого и непрямого действия.
Нейропротекторы прямого действия непосредственно защищают нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва за счет блокирования прямых факторов повреждения клеток, вызывающих увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и свободных радикалов, ионов Са++, ацидоз.
Нейропротекторы непрямого действия, влияя на различные патофизиологические нарушения (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологических свойств крови, ангиоспазм) и повышая устойчивость различных функциональных систем к снижению перфузионного давления кислорода в тканях, опосредованно оказывают защитное действие. Подобным эффектом обладают препараты, улучшающие микроциркуляцию, реологические свойства крови, снижающие уровень холестерина в крови, ноотропные средства.
Нейропротекторная терапия должна всегда проводиться при активном гипотензивном лечении (медикаментозном, лазерном или хирургическом), позволяющем достичь целевого давления.
Следует отметить, что классификация препаратов по характеру нейропротекторного действия при глаукоме весьма условна, т.к. далеко не все механизмы воздействия хорошо изучены, да и сам механизм апоптоза ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме во многом базируется на теоретических предположениях.
4.7.1. Блокаторы кальциевых каналов
На сегодняшний день имеются сведения о существовании нескольких типов ионных каналов, а также различных препаратов, блокирующих поступление ионов Са++ в клетку по этим каналам. Блокаторы кальциевых каналов не только повышают устойчивость клеток к ишемии, но и оказывают сосудорасширяющее действие. Среди препаратов этой группы наибольшее внимание офтальмологов привлекает селективный b-адреноблокатор — бетаксолол (Бетоптик, Бетоптик С) (см. подразд. 4.3.1.1.2).
4.7.2. Ферментные антиоксиданты
· СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗА (СОД) (ЭРИСОД)
Фармакологическое действие
Относится к природным компонентом антиоксидантной защиты организма. Вызывая разрушение активных форм кислорода, СОД оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие. СОД, благодаря выраженному антиоксидантному действию, тормозит развитие процессов деградации в трабекулярной ткани и в волокнах зрительного нерва.
СОД хорошо проникает в различные ткани глаза при различных способах введения. Максимальная концентрация препарата определяется через 60-120 мин. Лучше всего препарат накапливается в сосудистой оболочке и сетчатке. Наиболее высокие концентрации препарата в сетчатке отмечаются при инстилляционном и субконъюнктивальном введении. Скорость выведения СОД из глазного яблока зависит от способа введения и исследуемой структуры глазного яблока. В среднем период полувыведения составляет около 2-х ч.
Режим дозирования
Наиболее целесообразно инстилляционное введение препарата с частотой 5-6 раз в день. Возможно также использование метода форсированных инстилляций — в течение часа 1 капля препарата закапывается 6 раз с интервалом 10 мин. Курс лечения составляет 2-4 недели, промежуток между курсами 2 месяца.
Противопоказания
Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Местное побочное действие
Редко жжение, раздражение.
Системное побочное действие
Возможно развитие аллергических реакций.
I. Основные положения местной гипотензивной терапии
1. Снижение уровня ВГД для предотвращения дальнейшего необратимого прогрессирования нарушения зрительных функций.
2. Достижение «давления цели» (в среднем понижение уровня ВГД на 20-30% от исходного). При этом, чем больший ущерб нанесен состоянию зрительного нерва, тем ниже должен быть уровень «давления цели». Необходим регулярный контроль соответствия тонометрического давления «давлению цели».
Верхняя граница желаемого офтальмотонуса соответствует:
при начальной стадии истинное ВГД (Р0) 18-20 мм рт. ст. (тонометрическое ВГД (P t) 22-24 мм рт.ст.);
при развитой стадии истинное ВГД (Р0) 15-17 мм рт.ст. (тонометрическое ВГД (P t) 19-21 мм рт.ст.);
при далеко зашедшей стадии истинное ВГД (Р0) 10-14 мм рт.ст. (тонометрическое ВГД (P t) 16-18 мм рт.ст.).
3. Медикаментозное лечение должно быть эффективным и достаточным для того, чтобы уверенно контролировать уровень ВГД. При этом следует помнить о так называемом эффекте тахифилаксии (т.е. привыкании к лекарственным препаратам) и необходимости своевременной коррекции проводимой терапии при выявлении малейших признаков субкомпенсации ВГД.
4. На российском фармацевтическом рынке присутствуют практически все фармакологические группы антиглаукоматозных препаратов, получившие распространение в мире. В этой связи врач имеет возможность патогенетически обоснованного выбора препарата, основываясь при этом, в первую очередь, на данных о его клинической эффективности.
5. Постоянно имея в виду необходимость достижения эффективного лечения и имея возможность выбора препарата, следует обращать внимание на так называемый критерий «стоимость-эффективность». Этот критерий позволяет учесть и соотнести расходы и эффективность назначенной терапии. Нередко изначально более дорогие препараты являются, в конечном итоге, более выгодными для пациентов, в том числе и из-за более эффективного и контролируемого понижения уровня ВГД.
II. Общие принципы выбора лекарственной гипотензивной терапии
1. До лечения определяют предполагаемое «давление цели» с учетом всех факторов риска, имеющихся у данного конкретного больного.
2. Лечение начинают с монотерапии лекарственным средством (ЛС) первого выбора. При его недостаточной эффективности данное ЛС заменяют другим ЛС из другой фармакологической группы, если и в этом случае не удается достичь адекватного снижения ВГД, то переходят к комбинированной терапии.
3. При непереносимости или наличии противопоказаний к применению выбранного ЛС лечение начинают с использования другого ЛС.
4. При проведении комбинированной терапии не следует использовать более двух ЛС одновременно; предпочтительно применение комбинированных ЛС.
5. При проведении комбинированной терапии не следует использовать ЛС, относящиеся к одной и той же фармакологической группе (например, нельзя комбинировать два разных b-блокатора или два разных простагландина).
6. Адекватность достигнутого гипотензивного эффекта регулярно проверяется динамикой зрительных функций и состоянием диска зрительного нерва.
7. При оценке лекарственного воздействия необходимо учитывать следующее:
· тип влияния на гидродинамику глаза;
· степень возможного снижения ВГД;
· противопоказания к применению;
· переносимость;
· необходимую частоту применения.
Два последних фактора могут значительно ухудшать качество жизни больных и, в конечном итоге, приводить к несоблюдению рекомендуемого режима лечения, что снижает эффективность проводимой терапии.
8. При выборе ЛС необходимо систематическое сравнение полученного тонометрического давления с «давлением цели». ВГД не должно быть выше «давления цели».
9. Лечение осуществляется на протяжении всей жизни больного. При проведении медикаментозной терапии целесообразно менять ЛС. С этой целью 2-3 раза в год на 1 месяц изменяют терапию, за исключением терапии проста-гландинами и ингибиторами карбоангидразы. Замену следует проводить на ЛС, принадлежащее к другой фармакологической группе.
III. Требования к идеальному препарату для лечения глаукомы
Препарат должен:
1) эффективно снижать внутриглазное давление;
2) поддерживать низкий уровень ВГД с небольшими колебаниями его значений в течение суток;
3) сохранять свое гипотензивное действие в течение длительного времени;
4) обладать минимумом побочных реакций;
Нейропротекторная терапия в лечении первичной открытоугольной глаукомы с компенсированным внутриглазным давлением
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) остается серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира, требующей больших финансовых затрат на диагностику и лечение. Несмотря на имеющийся арсенал лекарственных средств, обновляющихся методов этиопатогенетического лечения, ПОУГ до сих пор остается непредсказуемой и является одной из главных причин неизлечимой слепоты .
Кортексин относят к прямым нейропротекторам. Он снижает интенсивность свободнорадикального окисления, оказывает антиоксидантное действие на нервную ткань, обладает нейропротекторным и противоапоптозным действием . Кроме того, получены данные о его влиянии на восстановление ауторегуляционной способности мозгового кровотока и улучшение гемодинамики глаза .
Кортексин - комплекс пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота. В состав кортексина входят аминокислоты, витамины и микроэлементы. Аминокислотный состав представлен левовращающимися молекулярными структурами, что повышает биодоступность препарата.
Микроэлементы (марганец, селен, медь, цинк и др.), входящие в препарат, участвуют в регуляции апоптоза, поддерживают активность внутриклеточных белков и ферментов. Механизм действия Кортексина связан с его метаболической активностью: препарат регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, обладает антиоксидантным свойством, снижает уровень противовоспалительного цитокина ФНО-α в сыворотке крови .
Известно, что по мере увеличения атрофии зрительного нерва прогрессируют дистрофические изменения в сетчатке . По данным Мошетовой Л.К. с соавт. ретинальная патология при ПОУГ выявляется в 42,3% случаев. В качестве превентивной терапии дистрофических изменений сетчатки в настоящее время широко используется оптимальная комбинация эссенциальных антиоксидантных витаминов (витамины С и Е), минералов (цинк и селен), лютеина и зеаксантина - Окувайт комплит.
Оценить эффективность применения комбинаций нейропротекторов различного механизма действия в лечении первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) с компенсированным внутриглазным давлением.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 74 чел. (145 глаз) в возрасте от 49 до 64 лет (в среднем 57,3±0,9) с I и II стадиями ПОУГ.
Начальная стадия глаукомы зафиксирована у 28 чел. (46 глазах), развитая - у 32 чел. (53 глаза), согласно классификации А.П. Нестерова . Глаукомный анамнез - в среднем 4,9±0,8 лет. Мужчин и женщин было поровну, все сопоставимы по соматическому статусу.
Условием включения в исследование было достижение целевого ВГД как медикаментозным, так и хирургическим лечением в анамнезе. Все пациенты не получали нейропротекторное лечение в течение 6 мес. (в том числе препараты Бримонал, Бетаксолол и др. с доказанным нейропротекторным эффектом).
Критериями исключения послужили выраженное помутнение хрусталика, выраженная макулярная дегенерация, сосудистые заболевания сетчатки и зрительного нерва, диабетическая ретинопатия, высокая степень аномалий рефракции, тяжелая соматическая патология, некомпенсированный офтальмотонус.
Пациенты 2-й группы - 25 чел. (50 глаз) получали традиционную терапию: эмоксипин 1% -1,0 п/б - 10 дней, далее через месяц в виде инстилляций по 1 капле 4 раза через 10 минут - 20 дней: витамины В1, В6 - через день 1,0 в/м; Аевит по капсуле утром после еды - 10 дней; Тиоцетам 1 таблетка 3 раза в день за 30 мин до еды - 30 дней (повтор через 3 мес.).
В 3-ю группу вошел 21 пациент (40 глаз), получавших только местную гипотензивную терапию в виде инстилляций.
Всем наблюдаемым пациентам проводили визометрию с наилучшей коррекцией (ОЗ), биомикроскопию, гониоскопию, компьютерную периметрию на анализаторе поля зрения Humphrey (HFA II 740), тонографию, осмотр глазного дна с линзой VOLK 78D, определение порога электрической чувствительности (ПЭЧФ) и лабильности зрительного нерва по фосфену (критическая частота исчезновения мельканий по фосфену - КЧИМФ), оптическая когерентная томография (ОКТ), отслеживалась приверженность пациентов к лечению. Уточнялось наличие побочных явлений, соблюдение пациентом режима инстилляций, изменения в самооценке пациентом своего состояния и настроения. Наблюдение пациентов осуществлялось в течение 6 мес.
Известно, что ОЗ при глаукомной оптической нейропатии не является объективным показателем течения ГОН, но тем не менее существенно влияет на качество жизни пациента. Субъективное улучшение остроты зрения показали 20 пациентов (40 глаз - 72,7%) из первой группы исследования, 12 (24 глаза - 48%) - во второй группе исследования, а в третьей группе у 5 пациентов (9 глаз - 22,5%) отмечено снижение остроты зрения (табл. 2).
Статистически значимых отклонений морфологических показателей по данным ОСТ у пациентов 1-й и 2-й групп выявлено не было, в контрольной группе отмечена тенденция к уменьшению слоя нервных волокон. На всех этапах исследования отмечалась хорошая местная и системная переносимость препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таблица 5 Среднее отклонение светочувствительности сетчатки в центральной зоне (MD), дБ
Иванова Нанули Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой офтальмологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского».
Кондратюк Галина Ивановна - ассистент кафедры офтальмологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского».
Дергало Ирина Иванова - кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского».
Таблица 1 Распределение пациентов по стадиям глаукомы и группам исследования
Таблица 2 Динамика корригированной остроты зрения (ОЗ) у пациентов по группам исследования
В патогенезе оптической нейропатии, являющейся причиной снижения зрительных функций при глаукоме, наряду с механическими и сосудистыми факторами значительная роль отводится метаболическим реакциям и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки .
В связи с этим в настоящее время в лечении глаукомы особое внимание уделяется нейропротекторной терапии. Под нейропротекцией понимают защиту нейронов сетчатки и нервных волокон зрительного нерва (т.е. ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов) от повреждающего действия различных факторов, а также нормализацию нейронально-глиального взаимодействия и стимуляцию клеток макроглии к защите нейронов от токсического действия глутамата и других патологических агентов.
Нейропротекция максимально эффективна только при условии снижения внутриглазного давления (ВГД) до уровня «давления цели» .
Традиционно в схемы лечения глаукомной оптической нейропатии входят витамины группы В. Как средство метаболической терапии, они стимулируют адаптационно-компенсаторные механизмы, ослабляют выраженность различных патологических процессов, таких как гипоксия, воспаление, перекисное окисление липидов и др. . Очень важны для офтальмологов нейротрофическое, антиоксидантное, регенеративное, нейромодулирующее, антисклеротическое, иммуностимулирующее, антистрессовое действие витаминов группы В. А также участие их во всех видах обмена, синтезе миелина, снижении уровня гомоцистеина, предупреждении ингибирования NO и др. эффекты, обосновывающие целесообразность применения витаминов группы В в лечении заболеваний зрительного нерва .
Вопросу применения витаминов группы В в комплексном лечении глаукомы до сих пор уделяют внимание многие исследователи. Так Панченко Н.В. с соавт. отмечают положительную динамику электрической чувствительности и лабильности зрительного анализатора. Asregadoo E R. определил, что уровень тиамина в крови больных с ПОУГ достоверно ниже, чем у группы контроля. Яковлев А.А.и Кондэ Л.Э. сообщают об улучшении зрительных функций у пациентов глаукомой, применявших рибоксин. McCarty M.F. указывает на гипотензивный эффект пиридоксина (за счет модулирующего действия на производство серотонина). Kathleen Head отмечает стабилизацию глаукомы в течение 5 лет при приеме витамина В12 (без ухудшения полей зрения, но и без влияния на ВГД).
ЦЕЛЬ
Таблица 3 Порог электрической чувствительности по фосфену (ПЭЧФ) (мкА) у исследованных пациентов с ПОУГ
Таблица 4 Критическая частота исчезновения мельканий по фосфену (КЧИМФ) (Гц) у обследованных пациентов с ПОУГ
Все пациенты были распределены на 3 группы.
1-я группа - 28 пациентов (55 глаз) получали комбинированную терапию в комплексном лечении глаукомы: Кортексин в/м 10 мг - 10 дней (повтор через 3 мес.), Нейровитан по 1 таблетке 3 раза в день - 1 мес. Оксибрал по 1 капсуле 2 раза в день - 1 мес. и Окувайт комплит по 1 капсуле 2 раза в сутки во время еды - 6 мес.
Распределение больных по стадиям глаукомы в каждой группе представлено в табл. 1. Группы пациентов были сопоставимы по стадиям ПОУГ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Изменение порога электрической чувствительности по фосфену (мкА) у исследованных больных с ПОУГ представлено в табл. 3. Установлено, что результаты распределялись следующим образом: 1-я группа - снижение ПЭЧФ на 21,3%, 2-я - на 7,6%, контроль - повышение на 6,6% (р<0,05).
Обращает на себя внимание следующий анамнестический факт: если первым назначенным препаратом были капли из группы аналогов простагландина, ПЭЧФ всегда был ниже, чем у других, что, очевидно, связано с более быстрым достижением целевого давления и сохранением электрической чувствительности нервных волокон. Более высокая эффективность по ПЭЧФ нами была установлена у пациентов с ПОУГ 1-й группы при лечении комбинированной терапией в комплексном лечении с меньшим глаукомным стажем.
В то же время увеличение КЧИМФ в 1-й и 2-й группах составило 13,4 и 3,9% соответственно по сравнению с нормой, принятой за 100%, при снижении показателя в группе контроля на 3,4% (р<0,05) (табл. 4).
По данным компьютерной статической периметрии (табл. 5) отмечено повышение светочувствительности сетчатки, больше в 1-й группе, уменьшение количества, площади и глубины скотом, расширение площади с нормальной светочувствительностью.
У пациентов 1-й группы наблюдалось уменьшение размеров и глубины парацентральных скотом с повышением MD на 16,4%, аналогичный показатель во второй группе составил 7,0%, и в третьей отмечено ухудшение показателя на 11,5% (табл. 5).
Отсутствие положительной динамики в контрольной группе пациентов и достоверное улучшение зрительных функций при применении различных схем лечения обуславливает необходимость нейропротекторной терапии.
Стабилизация нейродегенеративных процессов и улучшение функциональной активности зрительного анализатора получены при применении патогенетически обоснованной комбинации нейропептидов, витаминов, антиоксидантов и ноотропных препаратов. В данной группе пациенты отмечали также улучшение общего самочувствия, повышение внимания и общей работоспособности.
Курсы лечения целесообразно повторять один раз в 6 мес.
Усманова Асие Салимовна - врач-офтальмолог городской больницы № 4